Resumen:

El estilo de vida actual y los hábitos alimentarios inadecuados, entre otros factores; han originado un incremento relativo de las enfermedades asociadas a estos, entre las que se encuentran la Diabetes Mellitus tipo 2. Todavía no se conocen completamente los mecanismos moleculares que condicionan los fenómenos relacionados con las complicaciones a largo plazo de dicha enfermedad. Son numerosas las hipótesis formuladas al respecto y proponen perturbaciones en procesos bioquímicos debido al papel patogénico de la hiperglicemia mantenida como señal de descontrol metabólico de los pacientes.

Es precisamente el interés de profundizar en el conocimiento de los mecanismos moleculares que condicionan una complicación frecuente, la Disfunción Sexual Eréctil,  así como realizar una actualización bibliográfica basada en un análisis critico de la teoría de la hiperglicemia mantenida y la glicosilación no enzimática de proteínas claves;  lo que nos ha motivado a concebir este trabajo.

Palabras claves: hiperglicemia, microangiopatía, glicosilación no enzimática. 

Introducción: 

El hombre como ser social está en interrelación con su medio; la percepción del mismo, y las respuestas adecuadas dependen del sistema neuroendocrino. Dicha interrelación permite establecer la homeostasis en el buen desarrollo de las diferentes funciones del organismo, entre las cuales se incluyen la reproductora y la sexual.

El presente trabajo tiene como objetivo explicar los mecanismos moleculares y fisiológicos que conllevan a largo plazo a que el paciente diabético presente Disfunción Sexual Eréctil, asi como actualizar en los últimos enfoques terapéuticos para la misma.  

Desarrollo: 

Fisiología del estímulo y la respuesta sexual en el hombre:

 

 En el estudio de la sexualidad, uno de los aspectos más importantes es la satisfacción del individuo con su pareja y el medio, lo cual puede hacernos más perspectivos y conscientes de nuestras relaciones interpersonales; contribuyendo a incrementar el grado de intimidad y satisfacción sexual en nuestra vida.

Es necesario primeramente tener en cuenta los elementos morfofuncionales que determinan el sexo individual, por ello es importante conocer los órganos reproductores masculinos y las etapas del acto sexual. 

Órganos reproductores masculinos:

Ø      Testículos.

Ø      Epidídimo.

Ø      Pene. 

Fases o etapas del acto sexual:

Ø      Excitación

Ø      Meseta.

Ø      Orgasmo.

Ø      Resolución. 

 

En el hombre el signo físico más destacado de la excitación sexual, es la erección del pene. 

Estímulo neuronal para la realización del acto sexual: 

La fuente mas importante de señales nerviosas sensitivas para la iniciación del acto sexual masculino es el glande del pene. Este contiene un órgano especialmente sensitivo que transmite al sistema nervioso una modalidad sensorial especial denominada sensación sexual.

La acción de masaje sobre el glande, estimula los órganos sensoriales terminales creando señales que se propagan a través del nervio pudendo y después por el plexo sacro a la porción sacra de la médula espinal, hasta que finalmente  ascienden a áreas  bien definidas del encéfalo.

El control nervioso de la erección normal está a cargo de un doble circuito : uno cerebroespinal y uno vegetativo, en estrecha relación con los centros superiores cerebrales. Estos parecen estar situados a nivel de los lóbulos temporales, del sistema límbico y del hipotálamo interviniendo también los centros corticales olfativos y visuales. 

Erección:

Es el primer efecto de la estimulación sexual masculina y fisiológicamente es causada por impulsos parasimpáticos que alcanzan el pene desde la porción sacra de la médula espinal a través de los nervios pelvianos.

Las fibras parasimpáticas  se cree que secreten óxido nítrico el cual relaja las arterias del pene y la malla trabecular de fibras musculares lisas del tejido eréctil de los cuerpos cavernosos y esponjoso del pene, permitiendo la afluencia mayor de sangre.

Cuando los mecanismos fisiológicos básicos de la actividad sexual fallan, dan lugar a la disfunción eréctil que está determinada por diversos factores tanto orgánicos como psicológicos.

En efecto, la erección es un fenómeno neuro-vascular que exige: 

1.      Una normalidad anatomofuncional de la albugínea, de las arterias que irrigan al pene, de los sinusoides que componen los cuerpos cavernosos y de las vénulas y venas que lo drenan.

2.      Una normalidad anatomofuncional del sistema endocrino y del sistema nervioso como elementos que regulan la líbido y desencadenan la erección respectivamente 

Se entiende por Impotencia sexual o más actualmente  Disfunción Sexual Eréctil (DSE),  a la incapacidad de alcanzar y mantener una erección de suficiente rigidez para un desempeño sexual satisfactorio.

Esta definición, emitida por el panel de expertos en la conferencia de consenso para la impotencia del Instituto Nacional de Salud (INS) de los Estados Unidos de 1992,  reemplaza el término Impotencia por el de disfunción sexual eréctil, que es expresión más precisa y de menor connotación cultural.

 Asimismo, se recomienda caracterizar la DSE de acuerdo a su etiología, como disfunción eréctil:

Ø      vasculogénica

Ø       psicogénica

Ø      hormonal

Ø      neurogénica 

Aunque en principio se distinguen impotencias funcionales (o primarias) y orgánicas (secundarias); debemos resaltar que en cualquier caso de disfunción sexual eréctil, independientemente del grado de organicidad hay un componente psicológico y también en un impotente psicógeno puede existir un factor orgánico difícil de detectar. 

En el paciente diabético aquejado de una Disfunción Sexual Eréctil (DSE), radica primariamente en dos causas: vascular y neurológica, influenciada por factores psicológicos tan constantes en todo diabético. 

Las lesiones arteriales dan lugar a los problemas más graves de los diabéticos, incluida la disfunción eréctil. Se caracterizan por una ateromatosis de las arterias iliacas internas y de las pudendas, así como una microangiopatía que evoluciona a la esclerosis de las arteriolas y del tejido cavernoso, responsables ambas de una disminución del aporte de sangre necesario para la erección.

Con menor frecuencia la causa de la impotencia radica en una neuropatía periférica o autonómica, la primera suele consistir en una polineuropatía simétrica de predominio sensorial, que afecta entre otros al nervio pudendo; la segunda,  la neuropatía vegetativa afecta a diversas vísceras abdominales entre ellas la vejiga (arrreflexia del detrusor)   y el pene por alteración de los centros sacros y/o de las  vías parasimpáticas. Por ello, la mayoría de los diabéticos impotentes padecen al mismo tiempo de una atonía vesical.

 En resumen, la disfunción eréctil del hombre diabético tiene una causa multifactorial, aunque con predominio de las lesiones vasculares.  

 La hiperglicemia es uno de los factores de riesgo reconocidos para la aparición y progresión de las complicaciones vasculares de la diabetes mellitus. La elevación mantenida en las concentraciones de glucosa provoca cambios en las proteínas plasmáticas y tisulares con efectos indeseables sobre la salud del paciente diabético. El aumento en la vía del poliol, del proceso de glicosilación no enzimáticas, del estrés oxidativo y del estrés carbonílico son algunos de los mecanismos que tratan de explicar el daño vascular inducido por la glucosa.   Los estudios sobre esta temática abrieron nuevos campos de investigación tratando de esclarecer algunos aspectos que no eran plenamente explicados por otras vías metabólicas.

 La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad de disfunción metabólica que se caracteriza por un aumento en las concentraciones de glucosa en sangre, por un  déficit absoluto o relativo de insulina, y por alteraciones en los metabolismo de los carbohidratos, las proteínas y las grasas.

 La hiperglicemia mantenida, cuando el paciente es no tratado o no está mal controlado, es asociada con la aparición y progresión de las diferentes formas clínicas de enfermedad vascular, pero el mecanismo por el cual se establece dicha asociación no es aún concluyente.

Papel de la hiperglicemia

 La primera manifestación clínica que presenta una persona para ser diagnosticada como diabética es la elevación de los niveles de glucosa en sangre conocida también como hiperglicemia.

 La glucosa puede dañar irreversiblemente el endotelio vascular por diferentes mecanismos:

Ø      Un incremento en la concentración de glucosa intracelular seguida de un flujo  aumentado hacia el interior de la célula, que implica cambios cuantitativos y  cualitativos a nivel de membrana.

Ø      Un aumento en el proceso de glico-silación no enzimática (GNE).

Ø      Un incremento del estrés oxidativo (EO) causado por la glucoxidación y la  autoxidación de la glucosa. 

La vía del poliol 

En los tejidos que toman libremente glucosa y contienen enzima aldosa reductasa, el flujo de glucosa al interior de la célula está limitado en condiciones de normoglicemia, tanto por las concentraciones intracelulares de dicha azúcar como por la poca afinidad con la enzima.

 La hiperglicemia tiene sobre las células un efecto tanto agudo (cambios reversibles) como crónico (cambios irreversibles). El efecto agudo, que induce al daño vascular, está condicionado por el flujo excesivo de glucosa a través de varias vías metabólicas no dependientes de insulina para su transportación. Esto conlleva a que aumente la vía del poliol asociada a la disminución de la síntesis del diacilglecerol unida a la actividad de la proteína quinasa C (PKC); al decremento del pool de miositol de los compartimentos subcelulares y a una elevación de productos tempranos de la GNE.

 La vía del poliol o sorbitol es una cascada de reacciones químicas en la cual se obtiene fructosa a partir de la glucosa, pasando por el sorbitol con la ayuda de la enzima aldosa reductasa. El incremento de esta vía trae aparejado cambios severos que incluye la disminución en los niveles de NADPH, Glutation y miositol; cada uno con un papel importante en el desarrollo de la microangiopatía diabética.

 Dos ejemplos de tejidos que no requieren de insulina para tomar glucosa lo tenemos en las células del lente cristalino y las células nerviosas; en ambos casos la glucosa entra por difusión provocando una elevación intracelular de sorbitol.

 En las células nerviosas, la toma no controlada de glucosa reduce la entrada de miositol por inhibición competitiva, al mismo tiempo que se produce un aumento del sorbitol intracelular que inhibe la síntesis de mioinositol. La disminución del mioinositol en el nervio trae aparejado el decremento de la velocidad de conducción nerviosa y la aparición de la neuropatía diabética. 

La glicosilación no enzimática 

 La GNE ocurre en condiciones fisiológicas, pero en el caso de la DM se encuentra patológicamente acelerada, sobre todo en períodos de descompensación metabólica. Se define como el ataque directo de la glucosa sobre el grupo épsilon amino de la lisina de las proteínas plasmáticas y tisulares, o al grupo alfa amino terminal de la cadena polipeptídica, o a los grupos amino de las bases de los ácidos nucleicos. La glicosilación trae como consecuencia que las proteínas nativas modifiquen su estructura, sus propiedades físico-químicas y sus funciones biológicas. El grado de glicosilación dependerá de la concentración de glucosa en el medio y del tiempo de vida media de la proteína.

 Casi todas las proteínas del organismo se glicosilan y ejemplos de ellas tenemos: albúmina, hemoglobina, apolipoproteínas, colágeno, AT-III, fibrinógeno, inmunoglobulinas, etc. Esta modificación trae aparejado cambios funcionales y modificación del tejido.

 En la secuencia de reacciones químicas se producen en horas productos inestables (base de Shiff) y en días productos estables (productos de Amadori) que estarán en equilibrio en dependencia de los niveles de glucosa en el medio y del tiempo de vida media de la proteína.

Cuando las concentraciones de glucosa se mantienen altas durante varias semanas, ya sea porque el paciente no ha sido tratado, o no ha logrado un buen control metabólico, o han fallado los mecanismos enzimáticos de destoxificación, los productos inestables que se producen en la cascada de reacciones se estabilizan y se transforman en los llamados productos finales de glicosilación internacionalmente reconocidos como AGE (Advanced Glycosylation End Product), que no retornan a sus sustratos de origen después de haber logrado que disminuyan los niveles de glucosa.

Las complicaciones vasculares son asociadas precisamente con los AGE, formados lentamente durante meses y años sobre las proteínas estructurales de vida media larga por ejemplo, colágeno y lente cristalino, antes de que se observen sus efectos acumulativos.  

Fuentes alternativas de obtención de AGE 

En 1987 los productos de Amadori se consideraban intermediarios esenciales para la formación de los AGE, actualmente se reconocen otras condiciones metabólicas tales como la dislipidemia, el estrés oxidativo (EO), que contribuyen a la presencia y aumento de los mismos.

La formación de especies reactivas de oxígeno (ERO) favorece el incremento del EO, que condiciona por sí mismo toda una serie de cambios celulares y tisulares, que unido a la hiperglicemia, dislipidemia y la hemostasia, desencadena toda una serie de eventos que conllevan al daño vascular.

La hiperglicemia per se tiene un efecto nocivo sobre las enzimas que participan en el sistema antioxidante de defensa (superóxido dismutasa, catalasa y glutation peroxidasa dependiente de selenio) conllevando así a un aumento de radicales libres, incremento que se ve favorecido también por el propio proceso de GNE. Se ha reportado un aumento del EO en los diabéticos, que conduce a la peroxidación y oxidación de lípidos, lipoproteínas, y carbohidratos.

En 1991 se introduce la hipótesis del estrés carbonílico (EC) la cual pone de manifiesto que el EO puede incrementar la formación de subclases de AGE y que este proceso es una fuente permanente y acumulativa de daño oxidativo sobre las proteínas de larga vida.

  El EC consiste en la producción de especies reactivas de carbonilo formadas a   partir de pequeñas moléculas de carbono tanto por vía enzimática o metabólica   (EO) como por vía no enzimática sin participación del oxígeno. La   concentración del estado estacionario de estas especies va a estar determinada   por las velocidades relativas de producción y de destoxificación. El aumento   de ellas conduce de manera acelerada a la modificación química de las   biomoléculas y a toda una serie de eventos relacionados con el daño vascular   tales como: crecimiento celular, reparación y remodelación de tejido,   apoptosis y necrosis. 

Vías alternativas de producción de AGE. 

La diferencia entre EO y EC dependerá precisamente de la naturaleza de los compuestos carbonilos. Si son derivados exclusivamente de reacciones de oxidación tendremos presente el EO, pero si lo son en su totalidad o en parte de procesos no oxidativos estaremos en presencia del EC. Entre los AGE oxidativos se encuentran la pentosidina y la carboximetil-lisina (CML), y entre los no oxidativos tenemos las 3 deoxiglucosonas (3DG) y el metilglioxal (MGO). Cabe señalar que la CML también es obtenida en la peroxidación de los ácidos grasos poli-insaturados durante la peroxidación lipídica, así vemos que la DM es no sólo una enfermedad de disfunción metabólica, sino que está asociada también con la alteración química de los carbohidratos, proteínas y lipoproteínas. Se ha señalado que otra vía alternativa de obtención de AGE, en los tejidos que toman glucosa de forma no controlada, es la glicosilación de la fructosa.

Durante la cascada de reacciones en lugar de un producto de Amadori se obtiene el llamado producto de Heyns que deriva finalmente, de mantenerse la hiperglicemia, en un AGE.

La  GNE favorece la aparición de una disfunción endotelial al unirse la Prot-AGE a sus receptores específicos, con la consecuente liberación de citoquinas y monoquinas adversas para las células endoteliales. Esta disfunción endotelial provoca en el vaso un incremento en la permeabilidad, una disminución en la antitrombogenicidad, una disminución en la actividad fibrinolítica y el incremento de la adhesión de plaquetas y monocitos, todo lo cual provoca una superficie endotelial permeable y trombogénica. 

Efectos indeseables de los AGE que contribuyen al daño vascular

Ø      Promueve la oxidación mediada por radicales libres y la ruptura molecular,  provoca cambios en la carga de superficie y formación irreversible de enlaces  cruzados entre proteínas.

Ø      Estimula inapropiadamente la actividad celular a través de la endocitosis   mediada por receptor.

Ø      Acumula proteínas glicosiladas a nivel tisular que favorece el   entrecruzamiento con proteínas de larga vida del tejido.

Ø      Obstruye progresivamente el área luminal en los pequeños, medianos y grandes   vasos. 

Mecanismo esquemático que relaciona la GNE con la angiopatía diabética. 

Se ha demostrado que en los diabéticos existe una variabilidad genéticamente determinada para la destoxificación de los AGE. Existen referencias que plantean que son los AGE y no los productos tempranos de la GNE los que tienen un papel central en la etiopatogenia de las complicaciones vasculares. De hecho se ha reportado una correlación directa entre sus concentraciones con la duración de la diabetes y con la severidad del daño vascular. 

Dentro de las complicaciones crónicas de la diabetes  mellitus se encuentra una serie de alteraciones en la función  sexual. Como causas fundamentales figura el daño vascular y neurológico y en menor grado, problemas psiquiátricos, endocrinológicos y secundarios al uso de algunas drogas.

El mayor compromiso lo presentan los varones diabéticos, tanto insulinodependientes como no insulinodependientes; incluye  impotencia, eyaculación retrógrada, insensibilidad y atrofia testicular.

La impotencia se ha descrito como frecuente en pacientes  con diabetes mellitus (DM). Esta es más frecuente en la tercera y cuarta década de la vida y en diabéticos no insulinodependientes de más de 15 años de evolución. Se encuentra asociada, muy frecuentemente, con otras neuropatías del tracto genitourinario, como vejiga neurogénica y eyaculación retrógrada.  

La disfunción sexual eréctil (DSE) en el diabético: 

 Una de las principales causas de la DSE en todo el mundo lo constituye la diabetes mellitus (DM). Se calcula una prevalencia de DSE en la DM de hasta el 50 porciento (rango de 38 al 59 porciento). Se considera que la causa puede deberse principalmente a neuropatía y/o  vasculopatía. La evaluación clínica inicial del diabético con DSE abarca: historia clínica completa que debe incluir, historia psicosocial y sexual. El diagnóstico se precisará con pruebas hemodinámicas y electrodiagnósticas: plestimografía, flujometría, drogas vasoactivas, biotensometría, reflejo bulbo cavernoso y potenciales evocados somatosensoriales.

El tratamiento de la DSE en  la DMI está dirigido a la obtención de un control metabólico optimizado y a la erradicación de los factores de riesgo modificables. Como tratamiento farmacológico se ha empleado la  yohimbina (antagonista alfa-2 adrenérgico), isoxuprina (agonista beta-adrenérgico), trazadone (antidepresivo tricíclico con efectos colinérgicos limitados), citrato de sildenafil (inhibidor selectivo  de la fosfodiesterasa del tipo 5). También se han utilizado diversos  dispositivos que permiten inducir la erección asistida (vacum) y la  inyección en los cuerpos cavernosos de sustancias vasoactivas  (fentolamina, papaverina, y prostaglandina El).

 Los procederes  quirúrgicos dependen de la causa e incluyen ligadura venosa y  revacularización arterial. Cuando los métodos antes señalados fallan, está indicada la inserción de una prótesis peneana  (inflables o no inflables). En la actualidad, el fármaco de elección  para el tratamiento de la DSE es el citrato de sildenafil  (VIAGRA).

En otras revisiones se abordan los aspectos psicológicos presentes en la patogenia, evolución y tratamiento de la impotencia eréctil en el diabético;  algunos autores señalan su prevalencia entre el 30 y el 60 % de las poblaciones estudiadas.

Dentro de los aspectos claves para un  estudio de este problema se señala, la importancia del logro de un  diagnóstico diferencial de la impotencia en orgánico-psicogénica (independientemente de los factores causales que la generan) y  psicogénicas; esto facilitará la elección del tratamiento adecuado en cada caso, teniendo en cuenta sus perspectivas y posibilidades de recuperación. El estudio interdisciplinario de este trastorno sexual  también asegura la elección correcta del tratamiento y mayores  éxitos. La terapia sexual y las técnicas quirúrgicas de revascularización y de implantación de prótesis peneal han tenido un  amplio desarrollo en el tratamiento de la impotencia en el diabético, en los últimos años.