Indice  

Introducción                    

Desarrollo        

Conclusiones        

Bibliografía     

Resumen

El diagnóstico certero de cronicidad en la hepatitis viral crónica se obtiene a través de la biopsia hepática. Sin embargo, este procedimiento útil pero invasivo, no puede realizarse con la frecuencia con que desearíamos tener conocimiento sobre el daño presente en el hígado, por lo que se hace necesario obtener esta información a partir de variables serológicas. Actualmente en la práctica clínica se tienen en cuenta las cifras de transaminasas alanino – aminotransferasa y aspartato – aminotransferasa.  No obstante, en la hepatitis viral crónica se ha encontrado una pobre correlación entre la magnitud de la elevación de estas enzimas  y el daño hepático presente, por lo que es necesaria la búsqueda de otros marcadores serológicos que brinden información sobre el grado de lesión hepática y/o el estadio de la enfermedad que presenta el paciente. Desde 1973 existen reportes de aumento de niveles de alfa-fetoproteína  en pacientes con hepatitis y cirrosis. Aún no está totalmente esclarecido por qué se eleva en algunos de estos pacientes y si es útil o no su determinación serológica  como marcador de daño hepático en la hepatitis viral crónica.

Palabras claves: alfa-fetoproteína, hepatitis viral crónica, daño hepático.

Introducción

La hepatitis viral crónica trae como consecuencia la muerte prematura en un 15 al 25% de los individuos afectados, ya que puede llevar al desarrollo de insuficiencia hepática, cirrosis y cáncer de hígado. ⁽¹⁾ Sus principales agentes etiológicos son los virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC). ⁽²⁾

Cada año se infectan con el virus de la hepatitis B más de 50 millones de personas, de los cuales entre 5 y 10 % progresa a la cronicidad. ⁽³⁾ Se estima que 350 millones de personas mantienen el estado de portador del virus, los que  se consideran  reservorios de la infección,  distribuyéndose en diferentes áreas geográficas, con prevalencias variables.^(4,5)

En Cuba hay una incidencia de alrededor de 1000 casos anuales de hepatitis viral B, con una baja prevalencia (0.8%). ⁽⁶⁾

La hepatitis por virus C constituye el 90-95% de los casos de hepatitis post-transfusionales, y entre un 50-85% de los individuos infectados se convierten en crónicos. ^(7,8)

Es la causa más común de cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC) en el hemisferio occidental y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con enfermedades hepáticas. ⁽⁹⁾ Entre cirróticos, se reporta que acarrea un riesgo anual del 2 al 5% de desarrollar HCC. ^(10,11)

En Cuba se diagnostican aproximadamente  170 casos anuales de hepatitis viral  tipo C, y estas cifras pudieran elevarse ya que actualmente no contamos con vacunas contra este virus. ⁽⁶⁾

Más de una tercera parte de los pacientes con hepatitis crónica vírica no presentan síntomas ni signos clínicos de enfermedad hepática. ⁽¹²⁾ Incluso en los pacientes que ya han alcanzado el estadio cirrótico, es llamativa la ausencia de síntomas durante largo tiempo. ⁽¹⁰⁾

Esto atenta contra un temprano diagnóstico de la enfermedad, por lo que en muchos casos éste se realiza cuando ya la enfermedad lleva largo tiempo de evolución. ^(13,14)

El diagnóstico certero de cronicidad se obtiene a través de la biopsia hepática. ^(15-18) Sin embargo, este procedimiento útil pero invasivo, no puede realizarse con la frecuencia con que desearíamos tener conocimiento sobre el daño presente en el hígado, por lo que se hace necesario obtener esta información a partir de variables serológicas.

Actualmente en la práctica clínica se tienen en cuenta las cifras de transaminasas alanino – aminotransferasa y aspartato – aminotransferasa. Estas enzimas son indicadores sensibles de daño del hepatocito y muy útiles en el reconocimiento de enfermedades hepatocelulares agudas como son las hepatitis. ⁽¹⁹⁾

No obstante, en la hepatitis viral crónica algunos investigadores  han encontrado una pobre correlación entre la magnitud de la elevación de estas enzimas  y el daño hepático presente. ^(2,13,16,18)

Se ha planteado que el valor de la actividad de aminotransferasas séricas no es representativo de la gravedad del proceso subyacente, ni tampoco puede ser un elemento para valorar el pronóstico de la enfermedad. Además, existe gran variabilidad individual en cuanto a las transaminasas por lo que no es posible prejuzgar el grado de alteración histológica basándose en este dato analítico. ^(2,12)

Es frecuente que, en pacientes cirróticos, sobre todo en los que la etiología es el VHB, las transaminasas estén poco elevadas e incluso normales. En el caso de la hepatitis viral crónica por virus C, las aminotransferasas tienen un comportamiento muy fluctuante- que puede llegar a períodos más o menos prolongados de uno a dos meses,  o hasta un año- en que estas enzimas se encuentran en valores ligeramente normales o normales, que alternan con períodos de elevada actividad enzimática. Este carácter fluctuante de las aminotransferasas es uno de los rasgos que caracterizan a la HVC-C. ⁽²⁾

Por todo ello, es necesaria la búsqueda de otros marcadores serológicos que brinden información sobre el grado de lesión hepática y el estadio de la enfermedad que presenta el paciente.

Desarrollo

La era moderna de los marcadores tumorales se inició con el descubrimiento de la alfa-fetoproteína (AFP) por Abelev en la URSS, en 1963. ⁽²⁰⁾ Posteriormente Tatarinov llevó a cabo los primeros estudios con suero fetal humano, encontrando una proteína similar en el suero de pacientes con HCC. Se supo que existía en el suero del feto de pocas semanas pero no en el suero materno. Fue denominada “nueva fracción proteica” o “componente x”, no habiendo podido ser localizada con anterioridad por su proximidad a la banda de las albúminas. ⁽²¹⁾

Además se comprobó que estaba aumentada en líquido amniótico y suero materno en gestaciones con fetos portadores de malformaciones del tubo neural. ⁽²¹⁾

Este componente x recibió distintas denominaciones hasta que en 1979, la International Agency for Research of Cancer, adopta el calificativo de Gitlin: alfa-fetoproteína. ⁽²²⁾

La AFP es una glucoproteína específica del plasma fetal que electroforéticamente emigra como una alfa-1-globulina en las proximidades de la banda de la albúmina con la que en ocasiones se enmascara. Tiene una vida media de 5.5 días y un peso molecular de 70 000 D. ⁽²²⁾ Está incluida dentro de las pruebas que permiten evaluar la función hepática, específicamente la capacidad biosintética del hígado. ⁽¹³⁾

En adultos sanos, con exclusión de mujeres embarazadas, se presenta en concentraciones muy bajas,  sólo detectadas por métodos inmunológicos muy sensibles. ⁽²³⁾ Se sabe que en los tumores desarrollados en tejidos que tienen componentes estructurales embrionarios, es posible detectar una neosíntesis considerable de AFP. ⁽²⁴⁾ Tal es el caso del HCC, entidad patológica en la que se reporta internacionalmente hasta un 70-90% de pacientes con AFP sérica elevada. ^(23,25-27)

También puede encontrarse elevada en otros tumores malignos como son: tumor de células germinales, carcinomas gástrico, pancreático, esofágico, de vejiga y de recto. Con excepción del tumor de células germinales, en general muestran valores por debajo de 350-400 UI/ml. ^(28,29)

La AFP contiene una cadena de carbohidratos unida al aminoácido asparagina; cuando es sintetizada por las células del saco vitelino se une selectivamente a la concanavalina A, en cambio, cuando es producida por la célula hepática no se une con esta lectina. Esta característica de la AFP dependiente del tejido que la sintetiza es útil en la clínica para determinar el origen de la neoplasia. ⁽³⁰⁾

Desde 1973 existen reportes de aumento de niveles de alfa-fetoproteína  en pacientes con hepatitis y cirrosis. ⁽³¹⁾

En el hígado fetal las células productoras de AFP se agrupan en islotes alrededor de los vasos sanguíneos, y desde Uriel (1973) se viene aceptando la producción hepática por parte de las células ovales, las cuales representan un estadio en la diferenciación del hepatocito. ⁽²⁴⁾

El estudio de los mecanismos moleculares y celulares que participan en la regulación de esta proteína oncoembrionaria no ha concluido aún. En varios modelos experimentales se ha demostrado que la expresión es regulada a nivel transcripcional. Sin embargo, los mecanismos que determinan cambios drásticos de los niveles de AFP permanecen incompletamente aclarados. Poco es conocido sobre reguladores negativos de la expresión del gen de AFP en células de origen no hepático y en el hígado adulto. ⁽³²⁾

La producción de AFP en los tumores de células germinales es explicada por el desarrollo del endodermo visceral del saco de Yolk (EVSY) en los teratocarcinomas ya que el EVSY es el primer sitio de síntesis de AFP en el embrión. El siguiente sitio de producción de AFP es el hígado embrionario y justo los hepatoblastomas son los máximos productores de AFP entre los cánceres de hígado. La razón para la producción  de AFP en los HCC no está clara aún. Este problema es discutido a la luz del posible papel de las células ovales en el origen de los HCC, y el concepto de los dos estados del hepatocito maduro: asociado y no asociado con la producción de AFP. La  matriz extracelular juega un papel crucial en el control del estado productor de AFP del hepatocito. ⁽²⁴⁾

Existe, entre otras, una hipótesis llamada de "represión estructural” que plantea que la formación de trabéculas en el hígado lleva a la supresión de la síntesis de AFP en los hepatocitos, mientras que un escape del hepatocito de las trabéculas resulta en activación de la síntesis. ⁽³¹⁾

La producción de AFP ocurre en la primera capa de hepatocitos viables en los alrededores de los focos necroinflamatorios. Los hígados de los pacientes con valores séricos de AFP aumentados tienen láminas de hepatocitos engrosadas, y estructuras ductuales adyacentes a los focos de necrosis. Pacientes con AFP aumentada tienen significativamente mayor cantidad de láminas engrosadas de hepatocitos comparadas con pacientes con valores normales de AFP. Pacientes con hepatitis crónica y AFP aumentada, tienen más cambios regenerativos que pacientes con AFP normal. Cuando las láminas de hepatocitos del hígado adulto son dañadas, los hepatocitos cambian su forma, quedan “aislados” de los extremos de las láminas, y expresan AFP. Los hepatocitos que quedan dispuestos en su arquitectura en láminas  de tipo adulto normal cesan la producción de AFP. La síntesis de AFP coincide con la pérdida de “gap junction” en el parénquima hepático. Los anticuerpos anti-AFP inmunofluorescentes han mostrado tinciones de las llamadas células ovales, localizadas en las uniones de las células de regeneración  y los focos de necrosis. ⁽³¹⁾

Se ha hallado presencia de anticuerpos contra la AFP en condiciones patológicas hepáticas como son carcinoma hepatocelular, cirrosis hepática y hepatitis crónica, lo que evidencia una inducción espontánea de la respuesta inmune en estos pacientes. ⁽³³⁾

En las últimas dos décadas varios investigadores han reportado niveles séricos elevados de AFP en pacientes con hepatitis viral crónica, con cirrosis o sin ella. ^(34-36) Los estudios más recientes coinciden con estos hallazgos.

Ishiguro y Tsuchida, en 1994, realizaron el subfraccionamiento de AFP sérica de 59 pacientes pediátricos con AFP elevada, con el objetivo de diferenciar entre hepatoblastomas, hepatomas, cirrosis, hepatitis o tumores de células germinales. ⁽³⁷⁾

También Cheng y colaboradores, en 1995, realizaron la diferenciación inmunoelectroforética de la AFP para diferenciar algunas condiciones comunes con AFP elevada. Incluyeron en su estudio 109 casos  entre ellos 27 con hepatitis crónica. Ellos concluyeron que la inmunoelectroforesis es un método útil para diferenciar el origen de la AFP. ⁽³⁸⁾

Burditt confirmó que niveles modestamente elevados de AFP (10-400 ng/ml) son también encontrados en pacientes con enfermedades no malignas del hígado, por lo que la AFP sola no puede distinguir entre estas enfermedades y el HCC; especialmente cuando sus valores son  menores que 1000 ng/ml. ⁽³⁹⁾

En un estudio realizado por Forones, con el fin de conocer el comportamiento de la AFP en las distintas situaciones clínicas en las que puede elevarse, de 81 pacientes incluidos con hepatitis viral crónica el 13.5% tenía AFP> 15 ng/ml. ⁽⁴⁰⁾

Trevisani  encontró que la AFP aumentada es más común en cirróticos que en no cirróticos (63% vs 31%), aunque hay que señalar que estas determinaciones se hicieron en pacientes que ya tenían  HCC, por lo que hay otros factores que elevan la AFP implicados en estos casos. ⁽⁴¹⁾

En un estudio prospectivo en 1995, Sherman incluyó 1069 pacientes con hepatitis viral crónica B y en la determinación inicial el 4% tenía AFP igual o mayor a 20 ng/ml. ⁽⁴²⁾

En 1997, Seta y colaboradores comprobaron que los niveles séricos de AFP están también incrementados en condiciones asociadas con regeneración hepática, como  ocurre en las hepatitis agudas. Valores patológicos bajos y transitoriamente elevados de AFP son encontrados en el 50% de los casos con hepatitis aguda. El máximo nivel de AFP usualmente ocurre diez días después que se elevan las transaminasas, es decir, en la fase de regeneración. ⁽⁴³⁾

Bayati y colaboradores, en 1998, estudiaron la relación existente entre los niveles séricos de AFP y la histología del hígado en pacientes con hepatitis crónica C. Para ello realizaron un análisis retrospectivo de los datos de 200 pacientes, a los que clasificaron en grupos de acuerdo a los niveles de AFP presentados. No hallaron diferencias significativas en los niveles de AFP en cuanto a edad, sexo, consumo de alcohol o duración de la enfermedad; sin embargo sí hubo diferencias significativas al estudiar la histología de sus casos. El 13% de los pacientes no cirróticos y el 47% de los cirróticos tenía AFP> 10 ng/ml. ⁽⁴⁴⁾

 En 1999, Johnson reafirmó que la especificidad de la AFP como marcador tumoral es relativamente baja porque niveles moderadamente elevados son también encontrados en algunos pacientes con enfermedad crónica hepática no complicada. ⁽⁴⁵⁾

En ese mismo año, Peng y colaboradores realizaron un estudio en pacientes con hepatitis viral crónica C con HCC y sin HCC, con el objetivo de conocer la distribución de sus valores de AFP y la efectividad de utilizar esta determinación en la detección precoz del HCC. Los valores de AFP de los 131 pacientes con hepatitis viral crónica C sin HCC incluidos en su muestra fueron los siguientes: el 34.3% presentó cifras menores a 5 ng/ml, el 55% entre 5 y 20 ng/ml, el 8.4 % entre 21 y 50 ng/ml, el 1.5% entre 51 y100 ng/ml y sólo el 0.8% entre 101 y 200 ng/ml. Encontraron diferencias  significativas entre ambos grupos y concluyeron que niveles por encima de 200 ng/ml son altamente indicadores de HCC. ⁽⁴⁶⁾

Si bien han sido numerosos los hallazgos de AFP elevada en pacientes con hepatitis viral crónica, la mayoría de los reportes plantean la presencia de esta anomalía en un amplio rango que va desde el 11 hasta el 58 %. ^(22,33-50) Además el nivel de corte empleado en los distintos estudios no ha sido siempre el mismo. Por lo general se ha considerado la AFP elevada por encima de los 10 ng/ml, aunque existen pequeñas diferencias que dependen de las normas empleadas en cada laboratorio.

Stransk en 1993,  de 83 pacientes con hepatitis viral crónica sin cirrosis estudiados, sólo el 7.2% tuvo la AFP alterada. ⁽³⁵⁾

 En un estudio de la microheterogeneidad de la AFP, Raedle y colaboradores contaron en su muestra con un 14% de pacientes con hepatitis viral crónica que tenían AFP>20 ng/ml. ⁽⁵⁰⁾

 Tong y colaboradores (1995), describieron AFP elevada solamente en el 10% de sus casos que incluso presentaban ya cirrosis hepática. ⁽⁵¹⁾

Se plantea que la mayoría de estos pacientes presenta ligera o moderada elevación de la AFP. ^{(22, 39,45,46)} Es conocido que cuando existe una marcada elevación debe sospecharse un HCC. ^(25-27,31)

También se pueden encontrar diferencias en cuanto a las edades.  Esto pudiera estar relacionado con el hecho de que la capacidad regenerativa hepática varía con la edad. Se sabe que la regeneración es más lenta en pacientes de edad avanzada y que las concentraciones más elevadas de AFP aparecen generalmente en los pacientes más jóvenes. ⁽⁵²⁾ Además, en la hepatitis viral crónica C se ha observado que la progresión a fibrosis es mayor en los individuos que se infectan a edades más avanzadas. ⁽⁵³⁾

Consideramos que en los pacientes en que coinciden actividad necroinflamatoria severa y fibrosis marcada o cirrosis sí puede resultar útil el seguimiento cada cuatro o seis meses con determinación sérica de AFP, en coincidencia con lo propuesto por Izzo en 1998 que planteó que el seguimiento con AFP y ultrasonografía debe ser reservado para pacientes con hepatitis crónica con un alto grado de actividad, fibrosis o ambas. ⁽²⁶⁾ Este ha sido el intervalo de seguimiento planteado por varios autores para pacientes considerados con riesgo de presentar un HCC. ^(1,54,55)

Goldstein y colaboradores, ⁽⁴⁹⁾ son de la opinión de que no hay una relación directa entre el grado de actividad necroinflamatoria presente y los valores de AFP. Los estudios que han encontrado asociación entre necrosis hepática y AFP no son recientes e involucran pacientes con necrosis masiva o submasiva.^(56-58)  No obstante, se ha observado tendencia al aumento de la AFP con relación a la actividad necroinflamatoria, lo que pudiera indicar la existencia de un vínculo indirecto entre estas dos variables. Consideramos que esto tal vez esté dado por el hecho de que uno de los mecanismos posiblemente implicados en la producción de AFP, la regeneración hepática, es antecedida por mayor o menor grado de necrosis de los hepatocitos, lo que a su vez influye en cierta medida en la cuantía de la regeneración subsiguiente.

Las diferencias en cuanto a los niveles alcanzados de AFP, han sido estudiadas en pacientes con distintos estadios de la enfermedad. La mayoría de los autores coinciden en afirmar que en pacientes cirróticos hay mayor síntesis de AFP con respecto a aquellos que presentan estadios iniciales de la enfermedad. ^(37,44,49) Sin embargo, también en estos pacientes es muy amplio el rango en que aparecen valores alterados de AFP.

En 1998 Bayati y colaboradores hallaron que un nivel de AFP >17.8 ng/ml es altamente específico para el diagnóstico de cirrosis entre pacientes con hepatitis crónica C, ⁽⁴⁴⁾ aunque plantearon que  quedaba por establecer si  la elevación de AFP refleja la actividad inflamatoria o la actividad regenerativa hepática.

Más tarde, Goldstein encontró  que los pacientes con fibrosis marcada o cirrosis tienen significativamente elevados los valores séricos de AFP, comparados con pacientes con nula o ligera fibrosis. Ellos consideran que la elevación de AFP está relacionada con fibrosis marcada o cirrosis más que con  el nivel de inflamación. Opinan que una marcada fibrosis o cirrosis, las cuales en esencia son condiciones de extrema alteración en la arquitectura de las láminas de hepatocitos, y en las interacciones estroma - hepatocito y hepatocito-hepatocito; pueden crear un ambiente que produce un mayor estímulo para la producción de AFP. ⁽⁴⁹⁾

 Asimismo plantean que el modelo más plausible de producción de AFP, gira alrededor de interacciones alteradas hepatocito-hepatocito, como resultado de una pérdida de la arquitectura normal del hepatocito. ⁽⁴⁹⁾

Sin embargo, no siempre en pacientes con una marcada fibrosis o cirrosis hay presencia de elevados niveles de AFP, a pesar de estar presentes las condiciones planteadas por Goldstein y colaboradores referentes a la pérdida de la arquitectura normal del hepatocito.

La causa de esta elevación no está aún clara. La mayoría de los investigadores coincide en que este aumento se relaciona con la actividad regenerativa del hepatocito, ^(43,48) aunque para otros aún no está bien establecido si el aumento de la AFP  refleja la actividad inflamatoria hepatocelular, la actividad regenerativa hepática o está relacionado con la pérdida de la arquitectura normal del hígado a causa de la fibrosis. ^(44,49)

Nosotros consideramos, al igual que otros autores que defienden la hipótesis que relaciona el aumento de AFP con la regeneración hepática, ^(43,48) que más importante que el grado de fibrosis es la actividad regenerativa presente. La AFP se eleva sustancialmente durante la regeneración hepática. ⁽³¹⁾ En todas las situaciones fisiopatológicas donde encontramos aumento de AFP existe regeneración celular en mayor o menor grado. Tal es el caso del embarazo, los tumores de origen embrionario, así como las hepatopatías, entre las que se encuentran las hepatitis agudas o crónicas y la cirrosis hepática.

Las diferencias en las elevaciones de AFP en los pacientes cirróticos pudieran estar dadas por la presencia de distintos grados de actividad de la enfermedad en ellos, es decir, menor o mayor presencia de nódulos regenerativos, compuestos de láminas de hepatocitos anormales rodeados por bandas de colágeno. Esto explicaría la escasa elevación de los niveles de AFP por encima de los valores normales en los pacientes con cirrosis micronodular.

Además es conocido que pacientes con hepatitis crónica y AFP aumentada, tienen más cambios regenerativos que pacientes con AFP normal. ⁽³¹⁾

Conclusiones

Todo lo anterior nos hace plantear que, a pesar de que en ocasiones se eleva la  AFP en los pacientes con hepatitis viral crónica, no se ha podido determinar que sea un buen marcador de daño hepático en este tipo de pacientes, por lo que ratificamos la necesidad de continuar la búsqueda de otros marcadores serológicos de daño hepático en la hepatitis viral crónica.

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Datos de la autora:

-Dra. Zulema Adorna Carmenate. Especialista de primer grado en Fisiología Normal y Patológica. Profesora Asistente.

Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”

Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana.

Calle 146 # 3102, Cubanacán, Playa, La Habana 16, Cuba.

Teléfono 2084877 extensión 264.

zadorna@giron.sld.cu.

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