Monografias | Regulación del ciclo celular: breve reseña de algunos eventos interesantesRegulación del ciclo celular: breve reseña de algunos eventos interesantesResumen: El ciclo celular revela un mecanismo de regulación preciso, llevado a cabo por la coordinada interacción y función de las ciclinas, quinasas ciclina-dependientes, inhibidores de cdk, puntos de inspección y vías de reparación. Estos mecanismos aseguran la fiel duplicación y exacta segregación del genoma. Este tema, amplio y complejo, tiene aún muchos aspectos por investigar.Palabras claves: ciclo celular, regulación, ciclinas, cdk. INDICE Resumen Resumen El
ciclo celular revela un mecanismo de regulación preciso, llevado a cabo por la
coordinada interacción y función de las ciclinas, quinasas
ciclina-dependientes, inhibidores de cdk, puntos de inspección y vías de
reparación. Estos
mecanismos aseguran la fiel duplicación y exacta segregación del genoma. Este
tema, amplio y complejo, tiene aún muchos aspectos por investigar. Palabras
claves: ciclo celular, regulación, ciclinas, cdk INTRODUCCIÓN En
el curso de su vida, la mayoría de las células pasan fundamentalmente por dos
períodos: uno de interfase- o de no división- y otro de división, por medio
del cual se producen dos células hijas. La
división celular es sólo la fase final y microscópicamente visible de un
cambio a nivel molecular, ya que antes de que la célula se divida, sus
principales componentes ya se han duplicado.1 El
ciclo celular puede ser considerado como una compleja serie de fenómenos
mediante los cuales el material celular se distribuye en las células hijas. El
ciclo celular en eucariontes consta
de cuatro fases o periodos: 1.-
Fase M: en esta corta fase ocurren mitosis y división celular. 2.-
Fase G1: sigue a la fase M. Es la parte más larga y de duración más variable
del ciclo celular. 3.-
Fase S: después de G1. Es el único periodo en el ciclo celular donde el DNA es
sintetizado ( a diferencia de procariontes). 4.-
Fase G2: durante esta relativamente corta fase, la célula ahora tetraploide se
prepara para la mitosis. Al
entrar en la fase M comienza un nuevo ciclo celular. 2 El
inicio y completamiento de la replicación del DNA define el inicio y final de
la fase S del ciclo celular. La progresión satisfactoria a través de la fase S
requiere que la replicación sea apropiadamente regulada y monitoreada para
asegurar que el genoma completo sea duplicado exactamente una vez, sin errores.
Dado el inmenso tamaño y complejidad del genoma de las células eucarióticas,
esto representa un desafío para la célula. Como resultado, la replicación del
DNA se desarrolla como un proceso estrechamente regulado que involucra la acción
coordinada de numerosos factores que funcionan en todas las fases del ciclo
celular. 3
La
síntesis de DNA puede ser inducida por varios agentes como son carcinógenos o
virus tumorales, los cuales inducen una proliferación celular incontrolada; por
remoción quirúrgica de un tejido, lo que resulta en su rápida regeneración;
o por proteínas conocidas como mitógenos, las cuales se unen a receptores en
la superficie celular e inducen la división celular. 2 Al
parecer todas las células eucarióticas tienen productos genéticos que
gobiernan la transición de una fase del ciclo celular a otra. 4.
Se sabe que la expresión de los genes de control del ciclo celular es
distintivamente regulada en dependencia de la línea celular, reflejando las
características del ciclo celular de cada línea. 5 Este
ciclo se repite en cada generación celular, pero el tiempo varía
considerablemente de un tipo celular a otro. En células en cultivo ocupa un
periodo de 16 a 24 horas. Sin embargo, en diferentes tipos de células de un
organismo multicelular, puede variar de 8 horas a más de 100 días. 1,2 Algunas
células que nunca se dividen, como neuronas y células de músculo esquelético,
o que se dividen poco como los linfocitos, se detienen en un punto específico
de G1, asumiendo un estado de quiescencia conocido como G0, en el cual se han
retirado del ciclo celular. Cuando
los nutrientes necesarios para una célula están deficientes, o la célula está
en contacto con otras (inhibición de contacto), se mantiene quiescente. El
punto principal de la regulación del ciclo celular se produce en G1. Ese punto
en las células de mamíferos se conoce como punto de restricción, y es el
sitio más allá del cual, una célula prosigue irrevocablemente a la fase S o
se detiene en G0. 1,2 En
los últimos años se ha avanzado en el conocimiento de los factores
involucrados en la regulación del ciclo celular, así como de los mecanismos
que intervienen en ella. DESARROLLO Los
primeros indicios sobre los eventos moleculares que controlan el comienzo de la
mitosis provinieron de estudios realizados en embriones marinos invertebrado,
por un grupo de estudiantes tomando un curso de verano en un laboratorio en
Woods Hole, Massachusetts. Ellos observaron que la concentración de una proteína,
hasta ese momento desconocida, disminuía precipitadamente hasta desaparecer
justo antes de la anafase de la mitosis, y aumentaba durante la interfase,
alcanzando su mayor concentración en G2. 2 A
esta proteína se le llamó ciclina debido a que su concentración experimenta
fluctuaciones importantes a través del ciclo celular. Fue
aislada por primera vez de oocitos de Xenopus. 4 En
embriones de almejas se encontraron dos tipos de ciclinas, ciclina A y ciclina
B, las cuales se distinguen por sus diferente secuencias de aminoácidos y sus
patrones precisos de destrucción y acumulación durante el ciclo celular. Homólogas
de estas proteínas han sido descubiertas en muchos eucariontes, desde el erizo
de mar hasta en los humanos. Esto
no es sorprendente ya que todas las células eucariontes siguen, con cierta
semejanza, el ciclo celular. 2 La
ciclina es un regulador fundamental del ciclo celular en las fases S y en el
paso de G2 a M. 6 La
ciclina B, cuyo peso molecular es de 45 kd, se combina con una proteína de 34
kd llamada cdc2 (cell division cycle), cuya secuencia indica que es un miembro
de la familia de proteínas quinasas Ser/Thr. Esta proteína es uno de los
principales reguladores del ciclo celular en especies que van desde las
levaduras hasta el hombre. La
cdc2 fosforila una variedad de proteínas nucleares, entre ellas la histona H1,
lo que ayuda a la condensación de la cromatina; diversas proteínas oncogénicas;
proteínas involucradas en la ruptura de la envoltura nuclear, como son proteínas
filamentosas en la lámina nuclear; y contribuye a la organización del
citoesqueleto ya que la fosforilación induce la reorganización de microtúbulos
con la posterior formación del huso mitótico. 2 Esta
cascada de eventos celulares culmina en la mitosis. La
p34 cdc2 es una proteína quinasa ciclina -dependiente (cdk), que
puede ser fosforilada en sus residuos Thr14, Tyr15 y Thr161. Cdk
es activa sólo cuando Thr14 y Tyr15, que ocupan la región del sitio de unión
del ATP, están desfoforiladas, y Thr161 está fosforilada. Además la
fosforilación de Tyr15 requiere la presencia de ciclina B. 2 La
cdc2 también inhibe su propia actividad, al activar una enzima que degrada a la
ciclina. La generación de un nuevo extremo amino terminal conduce a la
conjugación de la ubiquitina, lo cual marca a la proteína para su destrucción.
Después
que la quinasa se torna quiescente, la remoción de grupos fosfóricos de las láminas
y otros sitios dianas por fosfatasas conduce al reensamblaje de la envoltura
nuclear y de otras estructuras en la célula interfásica. 7 La
regulación del ciclo celular por el complejo ciclina B- cdc2 se puede
sintetizar como sigue: 1.-
La célula entra a la fase G1 con ciclina B ausente y con p34 cdc2
desfosforilada. Entonces, una enzima fosforila Thr161. 2.-
La ciclina B se une a p34 cdc2, y Thr14 y Tyr15 son fosforiladas. El
complejo resultante triplemente fosforilado ciclina B-p34 cdc2 está
enzimáticamente inactivo porque Thr14 y Tyr15 impiden la unión del ATP a p34 cdc2.
Así se mantiene p34 en un estado inactivo mientras la ciclina B gradualmente se
acumula durante la fase S del ciclo celular. 3.-
La rápida y específica desfosforilación de Thr14 y Tyr15 en el límite entr
G2 y M, por p80 cdc25 ( una fosfatasa), activa a la cdk, la cual
induce la mitosis (fase M). 4.-
La ciclina B es rápidamente degradada en una vía mediada por la ubiquitina,
seguida por la desfosforilación del residuo Thr161 en p34 cdc2. Esto
inactiva la función de cdk, retornando entonces la ahora dividida célula, a la
fase G1. 2 La
fosfatasa cdc25 asegura que la mitosis no comience hasta que el DNA parenteral
esté replicado. Actualmente
se reconoce que entre las proteínas que degrada el proteosoma se encuentran
varias proteínas de vida corta que regulan el ciclo celular, el crecimiento
celular y la diferenciación. Por
medio de la regulación del recambio de esas proteínas, el proteosoma juega un
papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis celular. Los sustratos del
proteosoma incluyen reguladores del ciclo celular, supresores de tumores,
factores de transcripción y proteínas antiapoptóticas. 8 Evidencias
indican que la cdc25 es degradada por proteosomas. Esta degradación es
dependiente de fosforilación por el complejo ciclina A-cdc2, pero no por
ciclina B- cdc2. Esto indica que la fosforilación marca a la cdc25 para
degradación y que ello puede ser un importante componente de la regulación del
ciclo celular en la transición de G2 a M. 9 La
ciclina A interactúa con cdcp55, y forman un complejo proteínico estable en
las células de mamíferos. Además de la interacción física, cdcp55 es
fosforilada por una quinasa asociada a la ciclina A. 6 Características de las cdk En
las células humanas el ciclo celular es gobernado por diversas cdk, siendo las
más estudiadas las p34 cdc2 que participa en el control de la
mitosis, y la p34 cdk2, que se une a la ciclina A
y está implicada en el control de eventos en GI y S. Ambas
enzimas son activadas por la unión de una ciclina, seguida de la fosforilación
de Thr161 en la cdk2 y Thr161 en cdc2 por una proteína quinasa específica
llamada quinasa activadora de cdk. Ambas
enzimas son también reguladas negativamente por la fosforilación de Tyr15, y
en menor extensión , del adyacente residuo Thr14. La
fosforilación por las cdk de Tyr15 juega un papel fundamental en la regulación
del paso de G2 a M, pero el papel
de esa fosforilación en la regulación G1/S es menos claro. Zarzov y
colaboradores demostraron que esa fosforilación de Tyr15 es requerida para
mantener una eficiente detención mitótica porque Cig2 se acumula durante el
bloqueo y ese acúmulo puede adelantar el inicio mitótico. 10 La
estructura de la cdk2 a los rayos x recuerda a la de la subunidad catalítica de
la proteína quinasa AMPc dependiente (cAPK), una proteína cuya secuencia es
24% idéntica a la de cdk 2. Sin embargo, existen diferencias estructurales
significativas funcionalmente como son: 1.-
La disposición relativa de los grupos fosfatosb
y g del ATP en cdk2 hace menor la reactividad del grupo fosfato g
que en el complejo cAPK-ATP, lo que explica en parte, por qué cdk 2 es
catalíticamente inactiva mientras que la subunidad catalítica de cAPK sola, es
catalíticamente activa. 2.-
El acceso al grupo fosfato g
del ATPunido a cdk 2 por su sustrato, parece estar bloqueado por un
aparente flexible lazo de 19 residuos de proteínas que ha sido llamado “ lazo
T” porque contiene Thr160. El
análisis mutacional ha mostrado que la unión de la ciclina A a cdk2 es
inhibida por cambios en residuos cargados en el extremo N terminal de la proteína,
cercano a su sitio activo. Así la unión de la ciclina A a este sitio puede
resultar en una reorientación conformacional que induce al ATP a tomar una
conformación más reactiva y muve al lazo T fuera del sitio activo. La
fosforilación de Thr160 puede contribuir a este proceso
de activación por la estabilización del lazo T en la conformación
activa. La estructura a los rayos x de la cdk2 también explica por qué la
fosforilación de Thr14 inactiva a cdk2: el grupo hidroxilo de esta cadena
lateral está cercano al grupo fosfato g
del ATP, por lo que esa fosforilación de Thr14 puede probablemente romper la
conformación de los grupos fosfatos del ATP. 2 Al
final de cada ciclo celular, la actividad de las cdk es inhibida, lo que permite
la salida mitótica. Para prevenir la salida mitótica cuando el ciclo celular
está detenido en G2/M, las células necesitan evitar la inactivación de las
cdk. 11 Regulación negativa del ciclo celular. En
adición a la regulación positiva
por la activación de complejos ciclina-cdk, la regulación negativa del ciclo
ocurre en “puntos de inspección” (checkspoint), los cuales son las
transiciones donde mecanismos de retroalimentación negativa operan para
prevenir la entrada prematura de la célula en la proxima fase del ciclo antes
de la terminación de los eventos macromoleculares necesarios. Entre
los puntos mejor estudiados están aquellos que monitorean el completamiento de
la síntesis de DNA y la formación de un huso funcional, actuando en la
transición de G2 a M y en la salida de la mitosis, respectivamente. En
al menos algunos sistemas, el DNA sin replicar bloquea la activación del
complejo ciclina B -cdc2, impidiendo la desfosforilación de Tyr15 y Thr14 en
cdc2, lo cual es requerido para su activación y la transición de G2 a M. Hay
también puntos tempranos en el ciclo que controlan la entrada en la fase S,
dependiendo de la integridad del genoma. 12 En
adición a estos controles intrínsecos se conoce que factores exógenos pueden
influir en el progreso celular a través del ciclo. Por ejemplo, en levaduras
inoculadas con feromonas, se frenó la progresión del ciclo celular en la fase
G1 tardía a través de una cascada de señales mediadas por receptores. El
efecto de estas señales es inhibir la formación y función del complejo
ciclina- cdc28 en G1. En
células de mamíferos, con retiro de de los factores de crecimiento hubo
detención del ciclo en estadio temprano de G1, en G0; mientras que el factor
inhibidor del crecimiento (TGF b)
lo bloqueó en G1 tardío.12 Pequeños
virus DNA (adenovirus, virus 40 de monos, papilomavirus humano) inducen la
progresión de la fase S pero impiden la división celular lo que proporciona
precursores para la replicación del DNA viral.13 En
células de mamíferos, las ciclinas tipo D, que se asocian con cdk2, cdk4, o
cdk5; y ciclina E que se asocia con cdk2 son requeridas para entrar en la fase
S. 12 La
actividad de los complejos ciclina- cdk puede ser regulada por distintas vías.
Los mecanismos de regulación descubiertos se basan en la asociación de inhibidores de cdk (CKIs), como son p21, p27 y p57 con
esos complejos. 14 Estas proteínas
pueden inhibir la fosforilación de sustratos dianas por los complejos ciclina
A-cdk2, ciclina D1-cdk2 y ciclina E-cdk2. 15 Los
complejos que contienen ciclina B son menos eficientemente inhibidos por p21. P21
parece actuar formando un complejo ternario estable con el complejo ciclina
-cdk, lo que inhibe la actividad de la proteína quinasa directamente. 12 Las
interacciones de p107 y p21 con ciclina-cdk2 son mutuamente excluyentes. 15 La
detención del ciclo celular en G1 en respuesta a radiación ionizante o
senescencia, se cree que sea provocada por inactivación de ciclina-cdk en G1
provocada por el inhibidor de cdk, p21 (Cip 1/Waf1/Sdi 1). Existen evidencias de
que además de ejercer control negativo sobre la transición de G1 a S, p21
puede jugar un importante papel al inicio de la mitosis.16 En
fibroblastos no transformados p21 se acumula transitoriamente en el núcleo,
cerca de los límites entre la fase G2 y M; concomitante con la traslocación
nuclear de ciclina B, y asociada con una fracción de los complejos ciclina
A-cdk y ciclina B-cdk. La acumulación nuclear premitótica de ciclina B no es
detectable en células con bajos niveles de p21. Esto sugiere que p21 promueve
una pausa transitoria en G2 tardío, que puede contribuir a la implementación
de controles en puntos de inspección del ciclo celular.16, 17 Los
extremos amino-terminal y carboxilo -terminal de p27 juegan papeles regulatorios
opuestos. La región amino-terminal de p27 tiene actividad inhibitoria sobre la
transición de G2 a M, mientras que la región carboxilo-terminal produce
activación del complejo ciclina B-p34 cdc2 .18 Ciclo celular y transformación maligna Un
aspecto fundamental del cáncer es el control no regulado del ciclo celular. A
diferencia de las células normales, la proliferación de las células
cancerosas ocurre esencialmente de manera desenfrenada. Esto no significa que el
ciclo de estas células sea necesariamente diferente del encontrado en las células
normales, pero a veces implica que las células cancerosas proliferen porque
ellas no están sujetas en gran medida a las influencias inhibidoras de
proliferación provenientes del estroma o de cambios en el patrón de expresión
de los genes. Las células cancerosas a menudo evitan los controles normales que
a medida que progresa el ciclo celular detienen la proliferación ante la
presencia de daño al DNA u otros insultos fisiopatológicos. El resultado de
esas alteraciones es la proliferación inapropiada comúnmente asociada con la
formación de un tumor canceroso. 19 El
gen supresor de tumor p53 es activado a través de modificaciones en su
interacción con proteínas reguladoras, en respuesta al daño del DNA o
transformación oncogénica. 20 Una
señal de estrés es transmitida a
p53 por modificaciones post-translacionales. Eso resulta en la activación de
p53 como un factor de transcripción que inicia un programa de detención del
ciclo celular, senescencia celular o apoptosis. 21 Células de organismos con tejidos renovables pueden retirarse
permanentemente del ciclo celular en respuesta a diversos estrés, incluyendo
telómeros disfuncionales, DNA dañado, señales mitogénicas fuertes y
cromatina rota. Esta respuesta es controlada por las proteínas supresoras de
tumor p53 y RB, y constituyen un potente mecanismo anticáncer. No obstante, las
células senescentes adquiren cambios fenotípicos que pueden contribuir al
envejecimiento y la aparición de
ciertas enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo el cáncer en las
etapas avanzadas de la vida. 22 Algunos
factores angiogénicos que pueden influir en la progresión del tumor y metástasis
son modificados por el gen p53. 23
La
habilidad de p53 para detener el desarrollo celular cuando existe sobreexpresión
de una proteína, o hay daño en la vía del ciclo a lo largo de G1, puede ser
explicada en gran parte por su habilidad para inducir Pic 1 (inhibidor de cdk
regulado por p53), el cual puede inhibir la actividad de los complejos
ciclina-cdk en G1, la que es necesaria para la progresión hacia la fase S. La
pérdida de la función de p53 en tumores, puede conducir a la disminución de
la expresión de Pic 1 y por tanto existir un fallo para detener el ciclo en G1,
en respuesta a señales adecuadas. 12 En
muchos tumores como son cáncer de colon, de mama y carcinoma gástrico, se han
comprobado alteraciones en la regulación o amplificación de las ciclinas,
especialmente la ciclina E, la cual está relacionada con la transición desde
el punto de restricción de G1 hacia S. Esto trae como consecuencia una gran
proliferación celular. 24 Anormalidades
en la regulación de G1 en el ciclo celular están asociadas con transformación
maligna. 25 La
respuesta de defensa de la célula tumoral frente a la radiación ionizante
lleva a una detención temporal en el punto de inspección G2 del ciclo celular,
la cual es activada por una cascada de señales que se inicia por la respuesta
ATM-quinasa al daño del DNA. 26 CONCLUSIONES El
ciclo celular revela un mecanismo de regulación preciso, llevado a cabo por la
coordinada interacción y función de las ciclinas, quinasas
ciclina-dependientes, inhibidores de cdk, puntos de inspección y vías de
reparación. Estos
mecanismos aseguran la fiel duplicación y exacta segregación del genoma. Este
tema, amplio y complejo, tiene aún muchos aspectos por investigar. BIBLIOGRAFÍA 1-
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de la autora: -Dra.
Zulema Adorna Carmenate. Especialista de primer grado en Fisiología Normal y
Patológica. Profesora Asistente. Instituto
de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón” Instituto
Superior de Ciencias Médicas de La Habana. Calle
146 # 3102, Cubanacán, Playa, La Habana 16, Cuba. Teléfono
2084877 extensión 264. zadorna@giron.sld.cu. Año
: 2005 Compartir Publicación enviada por Dra. Zulema Adorna Carmenate Contactar mailto:zadorna@giron.sld.cu Código ISPN de la Publicación EEEZyupyAAnykWwTaU Publicado Wednesday 1 de June de 2005 Ultimas Publicaciones en ilustrados.com
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