Monografias | Cistinuria como modelo de error congénito del metabolismo

RESUMEN
La Cistinuria es un error congénito del metabolismo que se caracteriza por la formación de cálculos renales los cuales son responsables de un cuadro clínico que se puede presentar desde la infancia temprana y que puede tener complicaciones tan graves como la insuficiencia renal crónica.  Teniendo en cuenta el poco conocimiento que sobre esta enfermedad existe y que la realización de un diagnóstico y tratamiento precoz puede brindar una mejor calidad de vida al individuo enfermo decidimos realizar el presente trabajo.

Palabras Claves:Cistinuria, Error congénito del Metabolismo, Cálculos Renales.

Definición
Es un trastorno hereditario del transporte de aminoácidos, con patrón de herencia autosómico recesivo que se caracteriza por una alteración de la proteína transportadora de los mismos. La concentración de cistina en los túbulos renales puede exceder su capacidad de solubilidad y se forman cristales y cálculos responsables de los síntomas urológicos y de la pérdida de la función renal asociada a esta enfermedad (1).

Mecanismo de Transporte de aminoácidos en la Cistinuria
En esta entidad se afecta el transporte no solo de cistina sino de otros tres aminoácidos:omitina, lisina y arginina. El mecanismo de transporte de estos aminoácidos a nivel renal está constituido por un grupo de sistemas que se subdividen en una subunidad ligera y una
subunidad pesada (1).

Aunque el aclaración renal de los cuatro aminoácidos está aumentado en los homocigóticos recesivos, la presencia de cierta capacidad residual de transporte para estos compuestos y la existencia de otros tres trastornos caracterizados por la eliminación selectiva de parte de estos aminoácidos, sugieren la existencia de al menos tres sistemas diferentes de transporte renal de los mismos (2, 3).

Clasificación de la Cistinuria
Existen tres tipos de Cistinuria: I, II, III
La existencia de estos tipos de cistinúricos es el resultado de mutaciones alelícas. Los del tipo II y III tienen mayor riesgo para la formación de cálculos que en el tipo I(3).

Genética
La Cistinuria se trasmite con un patrón de herencia autosómico recesivo, por tanto se expresa solo en los homocigóticos, los cuales deben haber heredado un alelo mutante de cada uno de los padres que son generalmente portadores de la enfermedad (heterocigóticos). El riesgo que de sus hijos resulten afectados es de 1:4 (25%); la probabilidad de que tengan hijos sanos no portadores 1:4 (25%) e hijos portadores de Cistinuria 1:2 (50%) afectándose ambos sexos por igual.

Hasta el momento se han descubierto tres genes asociados a la aparición de la enfermedad:
 SLC3A1 (4) localizado en el brazo corto del cromosoma 2 región 16.3 (2p16.3) asociado a la Cistinuria tipo I.
 SLC7A9 (4) mapeado en el brazo largo del cromosoma 19 región 13 (19q13)
 SLC7A10 (5) ubicado en el brazo largo del cromosoma 19 región 13.1 (19q13.1) que se supone que produzca la aparición de la Cistinuria tipos II y III y que actualmente se encuentra en estudio.

Manifestaciones Clínicas.La Cistinuria ocurre por igual en ambos sexos pero los hombres son más severamente afectados y tienen mayor mortalidad, debido a la anatomía del tracto urinario (6).

Los cálculos de cistina son la causa más frecuente de litiasis en los niños y aunque la expresión clínica de la enfermedad puede ocurrir en el primer año de vida o aparecer como cálculos vesicales en el Recién Nacido, generalmente la segunda y tercera década de la vida son reconocidos como la época cumbre de expresión de la Cistinuria (1, 6).

Los cólicos nefríticos son la forma de presentación más común y se asocian a obstrucción del tracto urinario, infección secundaria y a la paulatina pérdida de la función
producida por la urolitiasis recidivante (1,6). La Infección Renal, la HTA y la Insuficiencia Renal son las complicaciones principales (1,6).

Existen numerosos reportes de la asociación de la Cistinuria con anormalidades del Sistema Nervioso Central. Se plantea un mayor riesgo de disfunción cerebral debido al transporte deficiente de aminoácidos esenciales, como la Lisina o la Cistina, lo cual ha sido demostrado en sujetos afectados. El Retraso Mental ha sido descrito en pacientes homogocigóticos así como la paraplejia espástica (1).

Los factores ambientales parecen ser importantes en la etiología/patogénesis de la Cistinuria, ya que existen observaciones de que los niveles de excreción urinaria de
cistina no tiene relación directa con el nivel de actividad litiásica. Esto sugiere la existencia de factores no catalogados como son dieta, origen geográfico y factores de
tipo metabólico que influyen decisivamente en la evolución de la enfermedad (6).

Diagnóstico
Solo los pacientes con Cistinuria forman cálculos de cistina (1), pero dado que la mitad de los cálculos en los pacientes con Cistinuria son mixtos y que hasta un 10% puede tener un núcleo de cistina que no sea detectado, es necesario efectuar la prueba de Nitro prusiato en orina a todos los pacientes formadores de cálculos la cual es positiva (se observa color rojo cereza) si el contenido de cistina supera el rango de 75-125mg de cistina por gramo de creatinina, una concentración inferior a la de la orina de los pacientes son Cistinuria pero mayor que la de la orina normal (7).

También pueden observarse cristales de cistina en el sedimento de la orina estos cristales hexagonales son patognomónicos de la enfermedad (1, 7). Estos resultados obligan a medir la excreción diaria de cistina. La eliminación excesiva de cistina, lisina, arginina y ornitina puede demostrarse mediante la cromatografía cualitativa y cuantitativa que permite diferenciar los heterocigóticos y seguir la eliminación de cistina libre durante el tratamiento.

La cuantificación de aminoácidos en plasma está generalmente en rangos normales (1, 6).Diagnóstico prenatal (DPN)

Hasta el momento no existen referencias del empleo de métodos moleculares en el DPN de esta enfermedad.

Tratamiento
El tratamiento en la enfermedad está destinado a reducir la excreción y a incrementar la solubilidad de la cistina (7). La terapéutica puede ser dividida en tres categorías:
- Restricción dietética dirigida a disminuir la producción y excreción, sobre la cual existen múltiples controversias entre los autores que plantean que la producción de
cistina en el organismo a partir del aminoácido esencial metionina no se reduce al disminuir la ingestión del mismo (7,8). Otros estudios plantean que las dietas
hiposódicas producen un decrecimiento en los niveles de excreción de cistina (7).
- Incremento de la solubilidad de la cistina. El incremento del volumen de orina produce una reducción progresiva de la concentración de cistina y por tanto de su precipitación.
Los cálculos pueden evitarse e incluso disolverse con medidas de hidratación, por eso debe informarse a todo paciente que el agua es un medicamento necesario (1,6,7). La solubilidad de la cistina también puede ser variada en un medio alcalino con el uso de bicarbonato sódico (100ml en 24 horas en el adulto) u otras sustancias a fines, pero esta medida conlleva el riesgo de inducir la formación de cálculos de oxalato de calcio, así como el desarrollo de nefrocalcinosis (7).
La asociación de estos dos factores constituye la primera línea de trabajo en el tratamiento de los pacientes cistinuricos a los que se les recomienda el incremento de la ingestión de líquidos: hidratación de 3000ml en 24 h, 500 ml antes de acostarse y 500 ml durante la noche en el adulto lo cual es conocido como terapia de hidratación (8).
- Convertir a la cistina en un compuesto más soluble. Existen pacientes en los cuales a pesar de la dieta, la terapia de hidratación y la alcalinización de la orina continua la producción de cálculos con la consiguiente obstrucción del tracto urinario y a los cuales previa a la cirugía se han utilizado diferentes medicamentos que forman compuestos con la cistina que son más solubles que esta y disminuye la formación de cálculos. Entre ellos está:
 D Penicilamina ( 1-3gramos al día). Puede causar reacciones hipersensibles y llevar a una Glomerulopatía o Síndrome Nefrótico, producción de anticuerpos
antinucleares, etc, por lo que su empleo debe reservarse para los pacientes que no responden a la hidratación sola o que se encuentran en la categoría de alto riesgo (único riñón funcionante, insuficiencia renal) (6,7,8).
 Mercaptopropionilglicina (MPG). Es mejor tolerada que la D Penicilamina, ocasionalmente lleva a Glomerulopatía o Hiperlipidemia (7,8).
 Captopril. Es mucho mejor tolerado que la Penicilamina o el MPG (7,8).
 Glutamina. Tiene efecto reductor pero su mecanismo no es bien conocido (8).

Si fracasa el tratamiento médico es necesaria la cirugía urológica, pero solo debe considerarse como último recurso ya que es más fácil la recurrencia de formación de
cálculos de cistina en el epitelio cicatrizado (7,8). Sus indicaciones son la obstrucción grave, la infección, el dolor intratable o la hemorragia importante (6). Se puede
realizar utilizando cualquiera de estas tres alternativas (8): la litotricia extracorpórea, la lititricia ultrasónica precutánea o la lititricia con láser a través de
un ureteroscopio para extraer los cálculos uretrales.


Bibliografía
1. Segal S, Their S O. Molecular and Metabolic basis of Cystinuria disease.In Scriver CR,Beaudet AL, William SS, (editors).Pathologic physiology:
mechanisms of disease. 1978:457-72.

2. Palacin M, Fernandez E, Chillarion J, Zorzano A. The amino acid transport system b(0,+) and Cystinuria. Mol. Membr. Biol. 2001(Jan-Mar);18(1):21-6.

3. Ishirara M, Oguna T, Akakura K, Egoshi KI, Mikami K, Nakaya H, Ito H. Cystine transport activity of heterozygous rBA mutants expressed in Xenopus Oocytes. Nephron Jun 2002;91(2):276-80.

4. Schmidt C, Albers A, Tomiuk J, Eggermann K, Wagner C, Capasso G, Lahme S, Hess A, Lang F, Zerres K, Eggermann T. Analysis of the genes SLC7A9 and SLC3A1 in unclassified cystinurics: mutation detection rates and association between variants in SLC7A9 and the disease. Clin. Nephrol .2002(May);57(5):342-8.

5. Leclerc D, Wu Q, Ellis JR, Goodyen P, Rozen R. Is the SLC7A10 gene on chromosome 19 a candidate locus for cistinuria? Mol. Genet. 2001(Aug); 73(4):333-9.

6. Assimos DG, Leslie SW, Ng C, Streem SB, Hart LJ. The impact of cistinuria on renal function. J. Urol 2002; 168 (1) : 27-30.

7. Presti Joseph C, Jr Marshall L, Stoller l, and Carroll Peter. Urology. In: Current Medical Diagnosis and Treatment, edited by Lawrence M. Tierney Jr et al. Stamford:
Appleton and Lange.1996:467-80.

8. July D, Rieu P, Mejean A, Gagnadoux MF, Daudon M, Jungers P. Treatment of Cystinuria. Pediatric. Nephrol. 1999 (Nov); 13(9):945-50.

Autoras: 
Dra. Dolores Carrillo Martínez. Esp. 1er Grado en genética Clínica.
Policlínico Docente Julio A. Mella. Email: dolores.carrillo@infomed.sld.cu

Dra. Karina Kemell Martínez. Esp. 1er Grado en Medicina General Integral.
Master en Asesoramiento Genético. Policlínico Docente Julio A. Mella.
Email: Karina.kemell@infomed.sld.cu

Dra. Denia Beltrán Guisado. Esp. 1er Grado en medicina General Integral.
Master en Asesoramiento Genético. Policlínico Machaco Amejeira. Email:
denia.beltrán@infomed.sld.cu

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