Monografias | Cáncer de mama impacto del riesgo genético

ÍNDICE
- Páginas
- Resumen 
- Introducción 
- Objetivos 
- Material y método
- Resultados 
- Análisis y discusión
- Conclusiones
- Recomendaciones
- Bibliografía

RESUMEN
Realizamos un estudio en pacientes operadas por Cáncer de Mama, entre 1990 y 2001, a fin de hacer estudio epidemiológico, realizar análisis del riesgo genético del cáncer hereditario y definir familias susceptibles a estudio genético de predisposición. Se aplicó Test de Gail a dos grupos de pacientes seleccionadas según los criterios de riesgo genético para cáncer hereditario. Los resultados fueron: 14.8% del total de cánceres correspondió al CM, la raza blanca fue predominante, 27.8% resultaron fallecidas, 13% tenía antecedentes familiares y 30.1% tuvieron debut precoz, sin antecedentes. 

Del primer grupo 65.2% mostró alto riesgo, clasificando para prevención (40% falleció). En el otro grupo ninguna presentó alto riesgo ni clasificó para prevención (59% falleció). De las pacientes con antecedentes 34.8% clasificaron como familias susceptibles a estudio genético de predisposición. Concluimos que hubo elevada cifra de CM y de fallecidos, demostrándose que el factor de riesgo predominante es el antecedente familiar, aunque hubo una elevada cifra de fallecidos entre los que no tenían riesgo por antecedentes. 34.8% de familias son susceptibles a estudio genético.

INTRODUCCIÓN
Se ha estimado que hasta un 10 % (dependiendo del tipo de cáncer) del total de casos de cáncer ocurren en pacientes con una mutación hereditaria, y una de las hipótesis principales de las investigaciones modernas sobre el cáncer, ya demostrada en algunos tipos, es que mutaciones de los mismos genes que causan las formas hereditarias inician el proceso de tumorigenesis en las formas esporádicas o no hereditarias. 

Signos específicos en la expresión y la recurrencia familiar, la presencia de múltiples tumores y el desarrollo de los mismos en edades tempranas, han servido para identificar familias con altas probabilidades de presentar mutaciones o variantes de cáncer hereditarios. En el caso del cáncer, el estudio genético familiar del riesgo y el diagnóstico de susceptibilidad genética ayudaría al diagnóstico precoz en etapas presintomáticas y más adelante a la terapéutica individualizada según el tipo de mutación.

En caso del cáncer de mama hereditario un Asesoramiento Genético específico y adecuado, con la asignación del riesgo acumulativo para cada paciente y la realización de análisis predictivos (estudios de las mutaciones de los genes de la susceptibilidad), facilitaría la oferta de opciones preventivas en personas en riesgo, como el seguimiento con mamografías, el tratamiento con tamoxifén u otras medidas más invasivas en casos de alto riesgo genético del debut de la enfermedad. (1)

El cáncer de mama (CM) es de origen genético, alrededor del 5 al 10 % de todos los cánceres de mama son hereditarios, se encuentra entre los cánceres humanos más comunes, representando el 32% de todos los cánceres incidentes en los Estados Unidos, Actualmente mas de 180,000 mujeres en esta nación y casi un millón en el mundo son diagnosticadas con CM cada año. En México, el CM es la segunda causa de mortalidad femenina debida a cáncer (1, 2) , En Cuba es el más común entre las mujeres, siendo el cáncer de mama hereditario (CMH) responsable del 8,2 % de la carga total de cánceres mamarios. (3)

El cáncer de mama es una enfermedad compleja y heterogénea causada por la interacción de factores genéticos y ambientales. Sin embargo una historia familiar de CM ha sido reconocida desde hace mucho tiempo como un factor de riesgo. En 1984 William y Anderson haciendo análisis de segregación fueron los primeros en proveer evidencias de la existencia de un gen autonómico dominante de susceptibilidad al cáncer con penetrancia relacionada con la edad. (4)

Actualmente han sido identificados dos genes de alta penetrancia de susceptibilidad al CM, los genes BRCA1 Y BRCA2, estos se trasmiten de forma autosómica dominante, son genes de susceptibilidad y presentan el fenómeno de anticipación; mientras que un tercer gen BRCA3 está siendo investigado. Adicionalmente, mutaciones en otros genes como p53 han sido identificados como causas menos comunes de CM hereditario; es posible que existan otros genes de baja penetrancia que sean responsables del incremento en la susceptibilidad al CM en familias en las cuales existe agregación familiar, pero en las que no se ha podido demostrar un patrón de herencia mendeliano. (5)

Existen otras posibles explicaciones para la agregación familiar en el CM, incluyendo la exposición a carcinógenos en un área geográfica determinada que puedan afectar a varios miembros de la familia que vivan en esa área, factores étnicos y culturales que afectan el estilo y costumbres de vida, como por ejemplo la edad del primer parto y el uso de anticonceptivos, y el nivel socioeconómico que influye en el tipo de dieta que tienen las personas. (5,6,7,8,9) En mujeres se han descrito la baja paridad, la edad materna avanzada al nacimiento del primer hijo y una historia familiar de CM como los principales factores de riesgo, mientras que se ha demostrado en ellas el efecto protector de la lactancia materna. (2, 10,11)

En el CMH la edad de aparición de la enfermedad es considerablemente menor que los casos esporádicos, la prevalecía de cáncer bilateral es más alta y en algunas familias ocurre la presencia de otros tumores en los individuos afectados: cáncer de ovario, colon, próstata, endometrio y los sarcomas. (12, 13)

En 1990 se identificó en el cromosoma 17q21 la región dentro de la cual se encuentra un gen de susceptibilidad al CM: BRCA1 (14, 15, 16). En un estudio realizado con 214 familias se detectó que sólo el 45% de ellas presentaba ligamiento de marcadores genéticos en 17q12-17q21, sin embargo el porcentaje de mutaciones atribuidas a BRCA1 se elevó a 70% cuando la edad media de aparición del cáncer fue menos de 45 años (17). 

Las hijas de mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA1 tienen un riesgo de un 50% de desarrollar CM o cáncer de ovario, se ha estimado que estas mujeres portadoras tienen un 87% de riesgo de desarrollar CM (7) y 40-60% de desarrollar cáncer de ovario. El riesgo de desarrollar formas bilaterales de CM es también mucho más alto en ellas (18). El CM en varones raramente se asocia a mutaciones en éste gen. (19)

Después del aislamiento del gen BRCA1 surgieron fuertes evidencias de un segundo gen de susceptibilidad al CM, se hizo análisis de ligamiento de 22 familias de múltiples casos de aparición temprana y al menos un caso de cáncer de ovario. Como resultados de estos estudios se localizó un segundo gen en el cromosoma 13 en las bandas 13q12-13. El gen BRCA2 fue identificado finalmente en 1995 (20, 21)

El riesgo de padecer de cáncer para los portadores de mutaciones en el gen BRCA2 es del 85% y del 10 al 20% de padecer cáncer de ovario. En contraste con BRCA1, mutaciones en BRCA2 se encuentran asociadas con un riesgo del 6 % de padecer CM en varones (21)

EL CMH se divide usualmente en dos tipos: aquellos con síndrome carcinoma de mama y de ovario y aquellos con carcinoma de mama sitio específico. El 33% de los CMH son carcinomas de mama y de ovario hereditarios y el 67 % son carcinomas de ovario sitio específico.
La situación no es clara con las familias con carcinoma de mama sitio específico, esto es porque las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 son encontradas en la minoría éstas familias.

Otros genes de carcinoma de mama:
El gen para el Síndrome de Cowden (tiene riesgo para tumores benignos y malignos de mama, tiroides y colon) y se encuentra mapeado en el cromosoma 10q.
El Síndrome Li-Fraumeni está asociado a la aparición temprana de carcinoma de mama y cáncer en la niñez, sarcomas, osteosarcomas, carcinoma adrenocortical y tumores en el cerebro. Mutaciones de p53 son frecuentes en éste síndrome.
Un 5-10% de los casos de los carcinomas de mama pueden ocurrir en portadores heterocigóticos de mutaciones en el gen para la Ataxia-Telangiectasia. (22, 23)

Los criterios para ofrecer asesoramiento genético en pacientes o familiares con cáncer de mama son los siguientes
- Caso único CM en menor de 40 años, de origen judío.
- Presencia en la familia de dos casos de CM diagnosticado antes de los 50 años.
- Presencia en la familia de tres casos de CM diagnosticados antes de los 60 años.
- Presencia en la familia de cuatro o más casos de CM diagnosticados a cualquier edad.
- Presencia en la familia de algún miembro con cáncer de mama más cáncer de ovario u otros órganos.
- Cualquier paciente masculino con cáncer de mama, que tenga un familiar afectado femenino o masculino. (1)

Identificación de familias con altas probabilidades de presentar mutaciones o variantes de cáncer hereditario
- recurrencia familiar del mismo tipo de tumor
- debut clínico en edades tempranas
- signos específicos en la expresión (hombres afectados)
- presencia de tumores en múltiples localizaciones
- bilateralidad

Principal factor de riesgo genético: la historia familiar de CM 
Efecto protector demostrado: la lactancia materna

El asesoramiento genético para el cáncer de mama consiste en

1.Asignación de riesgo familiar
- Riesgo de herencia de la mutación de los genes conocidos (Autosómico Dominante 50% de padres a hijos)
- Riesgo acumulativo según condiciones específicas del paciente (edad de debut, antecedentes fisiológicos y patológicos personales y familiares) según Test de Gail y Tablas de Claus
- Predicción de la probabilidad de tener la mutación: Modelos estadísticos de Couch y Franks.
- Estudios familiares de las mutaciones de los genes de susceptibilidad conocidos y evaluación de la probabilidad de desarrollar el cáncer en caso de tener la mutación según Eeles y King.

2. Propuesta de inclusión en los programas de prevención establecidos u oferta de opciones preventivas en personas en riesgo
- Seguimiento con mamografías seriadas, RMN, otros métodos.
- Quimioprevención.
- Otras medidas más invasivas en casos de alto riesgo genético del debut de la enfermedad. (24, 25, 26)

TEST DE GAIL
Es un algoritmo en software diseñado ya para la autoaplicación, con interpretación especializada; que incorpora edad actual, menarquia, edad al primer parto, número de biopsias de mama previas, número de familiares de 1er. grado (madre y hermanas) con CM y raza; no utiliza el antecedente de otros cánceres, parientes de segundo grado, antecedentes en familiares paternos ni edad del diagnóstico en los parientes.

Además, presupone que otros factores pueden modificar el riesgo en presencia de predisposición genética e invalida cualquier contribución al riesgo de los parientes paternos y de la edad de debut del familiar afectado (principal desventaja). Calcula el riesgo individual según los factores de riesgo específicos de cada paciente en los 5 próximos años y de por vida y lo compara con el de la población de igual de iguales parámetros usados en el algoritmo. También sugiere si la paciente clasifica o no para un programa de prevención. (27) (Anexos)

Tablas de Claus:
Es un modelo basado en la observación de mujeres con familiares cercanos afectados que desarrollaron cáncer de mama a edades tempranas, calcula el riesgo acumulativo de cáncer de mama basado en la historia familiar de 5000 casos con debut entre 20 y 54 años con casos controles de igual edad; utiliza como único factor de riesgo la historia familiar de cáncer de mama y no toma en cuenta el antecedente familiar de otros cánceres, usa los antecedentes maternos y paternos y la edad de diagnóstico de los afectados (su mayor ventaja); da la información del riesgo por décadas.

Ambos métodos subestiman el riesgo para portadores de la mutación y sobrestiman el de los parientes no portadores de la mutación y son más seguros cuando se utilizan para predecir el riesgo en pacientes sin una gran historia familiar 

¿Quién tiene probabilidad de tener la mutación en los genes de la susceptibilidad? ¿Quién es más susceptible a estudios predictivos?

Se han desarrollado modelos estadísticos predictores del hallazgo de la mutación, estos modelos tienen en cuenta la historia médica personal y familiar, son especialmente útiles en familias con varios (mas de 3) miembros afectados y tienen en cuenta la edad promedio al debut, la probabilidad cumple el 50% establecido de madres a hijas. Estos modelos son aplicables solo en los grupos étnicos donde han sido calculados (24, 25, 26, 27)


Criterios de probabilidad familiar de tener una mutación en BRAC 1 y/o BRAC 2 (24, 26)


Riesgo de desarrollar el cáncer en portadores de las mutaciones de los genes de la susceptibilidad (hasta los 80 años; * hasta los 74 años) (28)

Comparación entre los modelos de asignación de riesgo para cáncer de mama
En un caso ideal, mujer de 39 años, menarquia a los 15años, nulípara, sin biopsia previa, con madre con CM a los 27años y hermana a los 32 años; el riesgo para el CM en 30 años para esta paciente difiere en los diferentes modelos: según Gail es 19%, según Claus es de un 39%, comparado con la población es de un 7% y según Couch (P/BRCA1) es de un 8.5%


La posibilidad de un pesquisaje presintomático a través del Asesoramiento Genético requiere
- detección de las familias con riesgo genético
- aplicación de las herramientas de asignación de riesgo individual
- detección de las mutaciones en genes de la susceptibilidad (secuenciación del gen?)



El estudio genético familiar del riesgo y el diagnóstico de susceptibilidad genética individual, a través de la identificación de mutaciones específicas en los genes para la susceptibilidad, ayudaría al diagnóstico precoz en etapas presintomáticas y más adelante a la terapéutica individualizada según el tipo de mutación. 
Se debe ofrecer el estudio de las mutaciones de los genes de la susceptibilidad en familias donde los test de asignación y predicción indiquen un alto riesgo de cáncer hereditario, cumpliendo los principios éticos establecidos (accesibilidad, autonomía y voluntariedad).

Es una necesidad para la adecuada atención, y una opción para la prevención del debut clínico (24, 25, 26, 27)
La OMS considera que el cáncer es una enfermedad PREVENIBLE Y CURABLE. El 30% de los casos puede ser prevenible, otro 30% curable, si se diagnostica tempranamente y el otro 30% al menos podría tener una mejor calidad de vida. (3)
Por todo lo antes expuesto queremos con este trabajo explicar el rol que juega el Asesoramiento Genético en la prevención del Cáncer de Mama Hereditario.

OBJETIVOS
1. Realizar un estudio epidemiológico del Cáncer de mama en el servicio de Ginecología Oncológica del Hospital Ramón González Coro, en el periodo de 1990 – 2001.
2. Realizar un análisis del riesgo de cáncer genético según edad de debut y antecedentes familiares.
3. Aplicar los tests de riesgo acumulativo en los casos específicos y analizar los resultados.
4. Definir familias susceptibles a estudio genético de predisposición.

MATERIAL Y MÉTODO
Se realizó un estudio retrospectivo y observacional en pacientes operadas por Cáncer de Mama, del Servicio de Ginecología Oncológica del Hospital Ramón González Coro, en el período de 1990 al 2001. 

Se revisaron las historias clínicas de 176 pacientes elaborándose una base de datos, del total de pacientes se seleccionaron 45 separadas en dos grupos, uno con antecedentes familiares y el segundo con las que presentaron debut precoz sin antecedentes, según los criterios de riesgo genético para cáncer hereditario, a las que se les aplicó el Test de Gail. Se realizaron tablas y gráficos con los resultados para arribar a conclusiones.
Las tablas y el texto se elaboraron en Microsoft Word y los gráficos en Microsoft Excel, empleando una computadora Pentium II. En la confección del formato escrito se utilizó una impresora HP DeskJet 610CL. 

RESULTADOS
En el periodo estudiado tenemos un total de 1190 casos de Cáncer en el servicio, con 176 casos de Cáncer de Mama representando el 14.8% (Gráfico 1)

En la Tabla 1 tenemos la distribución del Cáncer de Mama según edad del debut, donde apreciamos que existen 66 casos con edad debut menor de 50 años para un 37.5%, teniendo 38 casos entre 40 y 50 años (21.6%) y 28 casos con menos de 40 años (15.9%) de los cuales 8 casos son mujeres con menos de 30 años.

Tabla 1 
DISTRIBUCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA SEGÚN EDAD DEL DEBUT

Fuente: historias clínicas y tarjetero del servicio

El Gráfico 2 muestra la distribución según raza de los casos estudiados, donde tenemos que hay un predominio de la raza blanca con un 72.7%.

Tabla 2 
FALLECIDAS CON RESPECTO AL TOTAL DE CASOS

Fuente: historias clínicas y tarjetero del servicio

La tabla 2 nos muestra las pacientes fallecidas respecto al total de casos estudiados, donde podemos observar que el 27.8% representó los casos fallecidos. 

En la tabla 3 tenemos la distribución de pacientes con antecedentes según la edad del debut, donde apreciamos que 13 casos de los 66 casos con debut precoz tenían antecedentes familiares de cáncer de mama, para un 56.5%.

Tabla 3
DISTRIBUCIÓN DE ANTECEDENTES FAMILIARES SEGÚN EDAD DEL DEBUT

Fuente: historias clínicas y tarjetero del servicio

Tabla 4 
FALLECIDAS CON ANTECEDENTES FAMILIARES RESPECTO AL TOTAL DE CASOS CON ANTECEDENTES

Fuente: historias clínicas y tarjetero del servicio

En la tabla 4 tenemos de los 23 casos con antecedentes familiares de CM, que 9 casos están fallecidas para un 39.1%. 

En la tabla 5, de los 9 casos fallecidos con antecedentes familiares tenemos 5 con debut precoz (menor de 50 años) para un 55.6% 

En la tabla 6 tenemos las fallecidas con antecedentes familiares respecto al total de fallecidas, donde podemos apreciar que el 16.7% de éstas tenían antecedentes familiares de CM. 

Tabla 5 
DISTRIBUCIÓN DE FALLECIDAS CON ANTECEDENTES FAMILIARES SEGÚN EDAD DEL DEBUT

Fuente: historias clínicas y tarjetero del servicio

Tabla 6 
FALLECIDAS CON ANTECEDENTES POSITIVOS RESPECTO AL TOTAL DE FALLECIDAS

Fuente: historias clínicas y tarjetero del servicio

En la tabla 7 tenemos el riesgo acumulativo según Gail en las pacientes con antecedentes familiares, donde podemos apreciar que de los 23 casos hay 17 con antecedentes de 1ra línea y 6 con antecedentes de 2da línea; del total existen 15 casos de alto riesgo según Gail, que a su vez clasificaban para el Programa de Prevención y de estos 6 están fallecidas. 

En la tabla 8 tenemos el riesgo acumulativo según Gail de los casos sin antecedentes familiares de CM que tuvieron un debut precoz con menos de 40 años, donde podemos observar que ningún caso entraba en el grupo de alto riesgo por lo que no clasificaron para el Programa de Prevención, sin embargo de ellas hay 13 fallecidas. . 

Tabla 7 
RIESGO ACUMULATIVO DE CASOS CON ANTECEDENTES FAMILIARES DE CM (SEGÚN GAIL)

Fuente: resultados del algoritmo de riesgo acumulativo:Test de Gail

Tabla 8
RIESGO ACUMULATIVO DE CASOS SIN ANTECEDENTES FAMILIARES CON DEBUT PRECOZ MENOR DE 40 AÑOS (GAIL)

Fuente: resultados del algoritmo de riesgo acumulativo: Test de Gail

ANÁLISIS Y DISCUSIÓN 
En el Gráfico 1 observamos como el cáncer de mama representa el 14.8% con respecto al total de cánceres diagnosticados en el periodo estudiado, esto está bajo comparado con la bibliografía de los autores Vogelstein, Kinzler, McGrow-Hill, Couch y Weber donde el cáncer de mama en EUA es del 32% del total de cánceres. Hay que tener en cuenta que este dato se obtuvo de un Servicio de Ginecología, donde se presenta esta patología con mayor frecuencia que si fuera en un Servicio de Cirugía General

Gráfico 1 
INCIDENCIA DEL CÁNCER DE MAMA RESPECTO AL TOTAL DE CÁNCERES


Fuente: Archivo

De los resultados de la tabla 1 tenemos que si bien no podemos establecer comparación en cuanto a otros estudios, se conoce que uno de los criterios para sospechar un posible cáncer genético es la edad de debut precoz y en nuestro estudio encontramos que casi el 40% tuvo un debut con menos de 50 años. 

Gráfico 2 
DISTRIBUCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA SEGÚN RAZA

Fuente: historias clínicas y tarjetero del servicio

Sobre los resultados expuestos en el gráfico 2 tendríamos que analizar el por qué y si se cumple así en otros hospitales. Quizás podría explicarse por cuestión de preferencia de unas pacientes respecto a otras con determinado hospital. 

Gráfico 3 
FALLECIDAS CON RESPECTO AL TOTAL DE CASOS

Fuente: historias clínicas y tarjetero del servicio

En el Gráfico 3 que se corresponde con la Tabla 2 tenemos un 27.8% de casos fallecidos, dato que comparado con el año 1999 muestra un importante aumento, según lo expresado en “El problema del Cáncer en Cuba” por el Grupo Nacional de Oncología. 

Los resultados de la Tabla 3 nos muestran como más del 50 % de las pacientes presentan además de debut menor de 50 años uno de los criterios más importante de riesgo genético, el antecedente familiar, dato que no pudimos comparar con la bibliografía consultada.

De los resultados obtenidos en las Tablas 4, 5 y 6 podemos determinar que de estos casos, 6 hubiesen sido favorecidas con un programa de prevención de habérsele aplicado el Gail previo al debut de su enfermedad.

Ante las evidencias de la Tabla 7 estamos obligados a preguntarnos, ¿qué hubiésemos podido lograr si estas mujeres hubiesen sido asesoradas genéticamente y hubiesen formado parte de un programa de prevención? ¿Habría sido posible lograr un diagnóstico temprano o hasta alejar el debut clínico de la afección?

Los resultados de la Tabla 8 efectivamente demuestran que el factor de riesgo predominante es el antecedente familiar como criterio de alto riesgo, pero en caso del debut precoz cabe cuestionarse si al menos en los que el riesgo para los próximos 5 años era mayor que el de la población estarían justificadas algunas medidas preventivas que intentaran lograr un diagnóstico precoz y evitar la alta mortalidad en estos casos.

CONCLUSIONES
1. Hubo una elevada cifra de Cáncer de Mama, considerando se trata de un Servicio de Ginecología en el que hay mayor incidencia de esta patología. 
2. Se halló un alto número de fallecidos por esta causa.
3. Se demostró que el factor de riesgo predominante es el antecedente familiar. 
4. Se halló un 34.8% de familias susceptibles a estudio genético de predisposición.

RECOMENDACIONES
- Mantener actualizado el trabajo para ofrecer Asesoramiento Genético a las familias con riesgo.
- Buscar el resultado de Anatomía Patológica para conocer si existe relación entre el tipo de cáncer y la etiología hereditaria del mismo.
- Realizar un estudio comparativo con otros servicios de Oncología.

BIBLIOGRAFÍA
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28- Eeles, R., Kadouri, L. BRAC 1 / 2 Carriers and Endocrine Risk Modifiers , Lancet 437, 1713, 1999.

AUTORES
Dra. Teresa Valdés Egido *
Dr. Julio Cèsar Gandarilla Sarmiento *
Dra. Yolepsys Castellanos Hernàndez **
Dra. Niurka Figueredo Trimiño **
Dra. Miriam Garcìa Villena *** 

* Residente de 1er año de MGI
** Especialista de 1er grado en MGI
*** Especialista de 2do grado en Higiene
e-mailbmctoto@yahoo.es
INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MÉDICAS DE LA HABANA
FACULTAD “GENERAL CALIXTO GARCÍA IÑIGUEZ”
Ciudad de la Habana 
2006

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