Monografias | Revisión bibliográfica: Enfermedad de Huntington

En 1872, el médico americano George Huntington escribió sobre una enfermedad que llamó "una reliquia de generaciones olvidadas en el confuso pasado". No fue él el primero en describir la enfermedad, de la que hay huellas por lo menos desde la Edad Media. Uno de sus primeros nombres fue Corea que proviene del griego y significa "danza". Este término, Corea, describe los movimientos incontrolados que las personas afectadas por la enfermedad tienen. Más tarde otros nombres usados fueron "Corea Hereditaria" que de alguna forma recalcaba como la enfermedad se transmitía de padres a hijos y "Corea Crónica Progresiva" que indicaba como la enfermedad progresa y empeoraba al transcurrir el tiempo. Hoy en día los médicos usan normalmente el término Enfermedad de Huntington(EH) para describir este trastorno tan complejo que causa un sufrimiento inenarrable para miles de familias(12).

CONCEPTO
La enfermedad de Huntington es un proceso hereditario con transmisión autosómica dominante, caracterizado por corea, trastornos psiquiátricos y demencia(5,7,8,12,13). 

ETIOLOGIA
Los estudios de genética molecular han permitido localizar el gen responsable de la enfermedad en la región terminal del brazo corto del cromosoma 4. El defecto molecular consiste en un incremento en el número de repeticiones (más de 36) del triplete CAG en el primer exón del gen IT15. No se conocen todavía los mecanismos por los cuales esta mutación genética origina la degeneración del cuerpo estriado característica de la enfermedad, aunque algunos investigadores creen que la síntesis anómala de una proteína denominada huntingtina podría ser la causa de la degeneración neuronal(8,14,15). 

INCIDENCIA(6,7)
En diferentes partes del mundo se han realizados distintos estudios epidemiológicos de la Enfermedad de Huntington(EH) que se incluyen: la Europa norocccidental, El Reino Unido, Escandinavia, Norteamerica, Australia, Japón y Sudáfrica. Los índices registrados difieren uno del otro pero existe un acuerdo general entre ellos de que la frecuencia de la EH de la población de Europa Occidental(en los descendientes) está entre 3 y 7 individuos afectados por 100 000 habitantes, sin embargo, en algunas regiones de Venezuela y Escocia se muestra una incidencia significativamente alta o baja. La enfermedad tiene menor frecuencia en Japón, China, Firlandia, y en el Africa Negra.

EVOLUCION(6,8)
- Edad de aparición
Se hace una definición amplia en cuanto a la edad de aparición y se toma en cuenta primeramente cualquier síntoma neurológico o psiquiátrico que aparezca que represente un cambio permanente a partir del estado normal. La edad en la cual los signos y síntomas de la EH aparecen tiene una media de alrededor de los 40 años y la enfermedad sigue un curso clínico invariablemente progresivo que es más rápido en las formas de inicio juvenil. La duración media de la enfermedad es de 19 años, con límites entre 10 y 25 años. La edad más temprana de aparición ha sido aproximadamente de dos años y este trastorno ha aparecido en algunos pacientes en sus 80 años e incluso a inicio de los 90 años.

NEUROPATOLOGÍA(6,8)
- Cuerpo estriado
La atrofia del núcleo caudado y el putamen(el neoestriado) es la característica patológica más marcada de la enfermedad. Aunque la gravedad de las anomalías neoestriadas es altamente variable. En una serie de 163 casos clínicos diagnosticados, 13 carecían de atrofia macroscópicamente visible, mientras que en 18 casos el núcleo caudado estaba extremadamente contraído y el putamen atrofiado marcadamente. Microscópicamente la atrofia neoestriada se caracteriza por la pérdida neuronal y la gliosis, la cual es altamente variable. La apreciación total de la pérdida neuronal, sin embargo, puede ser solo obtenido por medio de un conteo celular. En estos casos, incluso en la ausencia de anomalías del núcleo caudado macroscópicamente, puede ser encontrado la pérdida regional de hasta el 40% de las neuronas normales. Las neuronas de tamaño medio y pequeño, las cuales son más abundantes en el núcleo estriado humano, desaparecen, mientras que las neuronas más grandes aparecen relativamentes preservadas.

- Cambios en la estructura estriada
Macroscópicamente con frecuencia todo el cerebro aparece atrofiado con circunvoluciones estrechas, amplios surcos y una reducción en el peso del cerebro, algunas veces tanto como 400g. La atrofia cortical con cambios en la arquitectura neocortical también se ha reportado con frecuencia. La arquitectura normal de capas está conservada, pero ocurren alteraciones en las capas III, V, VI, con posibilidades de que la capa IV este involucrada.

El Tálamo y el Núcleo Subtalámico, similares a la mayoría de las estructuras, pudieran estar reducidas en proporción con el resto del cerebro. A diferencia de cambios variables en otras estructuras extraestriadas, el núcleo hipotalámico lateral está severamente atrofiado, mientras que los núcleos del tallo cerebral están intactos, la atrofia cerebelar macroscópicamente es rara, pero hay algunos cambios cerebelares que están bien establecidos.

NEUROQUÍMICA(6)
Las neuronas que más tempranamente y más severamente se afectan son las neuronas espinales de tamaño medio que utilizan como neurotransmisor el ácido g aminobutírico(GABA), encefalina y la sustancia P, que ya fue observado en el cerebro de un individuo asintomático con alto riesgo de haber heredado el gen de la EH.

Las neuronas de tamaño grande y mediano que contienen la enzima NADPH-diaforasa(recientemente identificada como una sintasa del monóxido de hidrógeno), somatostatina y neuropeptida Y, como sus neurotransmisores que están localizados en la matriz estriada, probablemente sirviendo como interneuronas, están preservadas. Las lesiones degenerativas afectan otras estructuras, entre las que destacan el Tálamo y la Corteza Cerebral. 

DIAGNOSTICO Y MANIFESTACIONES CLINICAS5-13)
- Diagnóstico
Un diagnóstico definitivo se puede realizar en la presencia de (1) un antecedente familiar positivo, consistente con la Herencia Autosómica Dominate, (2) incapacidad motora progresiva, involucrando tanto al movimiento voluntario como involuntario, (3) los trastornos mentales incluyendo disminución de la capacidad cognoscitiva, los trartornos afectivos y/o cambios en la personalidad.

El diagnóstico de la EH se realiza principalmente a partir del examen clínico. La demostración de los núcleos caudados y del putamen por medio de la Tomografía Axial Computarizada(TAC) y la Resonancia Magnética(RM), que proporciona apoyo adicional para el diagnóstico.

La Tomografía por Emisión de Positrones(TEP), pudiera revelar una disminución en la captación y en el metabolismo de la glucosa en el núcleo caudado antes de que la pérdida del tejido estructural sea evidente. Los análisis del ADN permiten arribar a la conclusión de que el paciente tiene cambios en el ADN asociados con la enfermedad, pero el diagnóstico depende de la exploración clínica o el examen clínico.

- Signos iniciales: Fase transicional
La mayoría de los individuos inicialmente mostrarán pequeñas anomalías motoras. Estos incluyen inquietud general, movimientos anormales de los ojos o nistagmos optocinético anormal, hiperreflejos, incapacidad de tentar con los dedos o de hacer movimientos rápidos alternados con las manos, movimientos excesivos e inapropiados de los dedos de las manos y del primer dedo del pie durante la tensión emocional, así como disartria moderada.

Las anomalías motoras menores, usualmente preceden los signos evidentes de la disfunción extrapiramidal por alrededor de al menos 3 años. Las personas con un examen neurológico completamente normal tiene un 3% de posibilidades de ser diagnosticados dentro de los 3 años siguientes a ese examen.

La aparición clínica de la EH es gradual, con pacientes que van desde un período asintomático hasta una fase transicional durante la cual el diagnóstico es aún difícil, hasta un estado cuando la mayoría de los síntomas y signos permiten que un diagnóstico definitivo se lleve a cabo.

- Signos motores extrapiramidales
El Corea 
El Corea es el signo motor más evidente de la enfermedad. Estos movimientos involuntarios están continuamente presente durante las horas de levantarse y estos no pueden ser voluntariamente suprimidos por el paciente y se empeoran durante el estrés. Los movimientos coreicos de la cara son comunes y se presentan como pucheros en los labios, muecas irregulares, tics nerviosos en los maseteros, levantamiento alternos de las cejas y los pliegue frontales. El cuello está frecuentemente involucrado, provocando que la cabeza se doble hacia delante y hacia atrás o que rote.

La respiración puede hacerse irregular. En las extremidades existe una flexión frecuente y ocurre una extensión de los dedos de las manos. Las extremidades pueden estar alternadamente cruzadas o no cruzadas, así como el primer dedo del pie puede estar flexionado y extendido. El Corea, una característica de la EH en alrededor del 90% de los pacientes, se incrementan durante la primera fase(aproximadamente 10 años) de la enfermedad,con avance en la duración de los síntomas, las características de bradicinesia, la rigidez y la distonía se hacen más evidentes. El Corea se ve menos en pacientes con la aparición en la etapa juvenil y raramente está ausente en la aparición de casos en la etapa adulta.

La bradicinesia y la rigidez
No son frecuentes en las fases tempranas de la aparición de la enfermedad, sin embargo, estos aparecen gradualmente antes de que estos dominen totalmente los estadíos finales de la enfermedad, durante los cuales el paciente presenta una rigidez severa y una acinesia general. Prematuramente en la enfermedad, la bradicinesia solo puede contribuir a una incapacidad en la actuación motora voluntaria. Tanto en los casos de rigidez en la etapa juvenil como en la etapa adulta hay un temblor grande durante el reposo, diferentes al temblor del Parkinson, que pudiera completar el cuadro clínico.

La Distonía
Movimientos suaves anormales y postura anormal. Es infrecuente en los períodos iniciales sintomáticos, pero se empeora y se hace una característica más prominente hacia los estadios más avanzados de la enfermedad.

Disfunción oculomotora
Las disfunciones oculomotoras son los signos más inciales en la fase transicional, están presentes en la mayoría de los pacientes afectados. Movimientos sarcádicos ligeros pueden ser visto en el 75% de los pacientes sintomáticos especialmente en los casos de aparición prematura, afectando más significativamente los movimientos verticales que los horizontales.

Disfunción motora voluntaria
Un signo prematuro evidente es la incapacidad de la función motora voluntaria. Pacientes y familiares describen torpeza en las actividades diarias comunes. Los trastornos en la velocidad motora, el control motor lento y la marcha, corresponden con la progresividad de la enfermedad y que parece ser la mejor medida para determinar la duración de la enfermedad que el Corea. La torpeza pudiera aumentar con el deterioro de la capacidad funcional.

Los reflejos
Los reflejos hiperactivos ocurren inicialmente en el 90% de los pacientes, mientras que los clonus y las respuestas extensoras plantares ocurren más tardes y son menos frecuentes. De nuevo estos fenómenos tardíos predominan en los casos juveniles y en la adultez avanzada. La liberación de los reflejos frontales como boca en forma de embocadura de cañón, el succionar, el agarrar están típicamente acompañado por una disminución signifivativa de la capacidad cognoscitiva.

La marcha
Los trastornos en la marcha traen como resultado una discapacidad severa, cambios agudos en la marcha pueden ser observados en la etapa temprana de la enfermedad incluyendo la dificultad de caminar en tandén(en serie) y paradas repentinas cuando se le ordene o cuando van a girar. En la etapa más avanzada de la enfermedad las dificultades en el andar se hacen más prominentes, como consecuencia, los pacientes experimentan caídas con una morbilidad significativa observada, llevándolos con frecuencia a permanecer de forma estable en una silla de ruedas.

El discurso
La mayoría de los pacientes presenta anomalías en el discurso, que se presenta en la etapa inicial de la enfermedad. Inicialmente hay trastornos leves de fluidez, los cuales se agravan por cambios en la frecuencia y ritmo del lenguaje a medida que la enfermedad progresa.

Disfagia
Los trastornos en tragar generalmente ocurren tardíamente con la progresión de la enfermedad y se debe a una disfunción de la musculatura faríngea y esofágica superior. Inicialmente esta puede afectar la ingestión de líquidos pero más tarde también afecta la ingestión de sólidos. La asfixia por aspiración secundaria a la difagia es una causa de morbilidad.

- Trastornos cognoscitivos
Demencia subcortical
Una disminución global se presenta como último aspecto en las capacidades cognoscitivas en todos los pacientes con la EH, mientras que las medidas generales de la función cognoscitiva puede ser preservada. Un patrón típico de declinación se hace aparente en la etapa muy temprana de la enfermedad que incluye la lentitud en el pensamiento, una personalidad alterada, cambios afectivos y la capacidad deficiente de integrar los nuevos conocimientos.

La memoria
La deficiencia en la memoria es común en la etapa temprana de la enfermedad y con frecuencia uno de los síntomas que más presentan los pacientes. La memoria visuoespacial está particularmente afectada, involucrando a la retención visual, mientras que la memoria verbal se mantiene pobremente preservada hasta el estadío final. Por ejemplo los pacientes presentan dificultad para reproducir los diseños geométricos, pero pueden recordar los hechos, las palabras o los cuentos(las historias).

La recuperación de la información es deficiente, pero las entradas verbales, la preparación y el tiempo, es suficiente para que pueda llevarlo a la reiteración parcial o correcta. El recordatorio de los acontecimientos más remotos es igualmente insuficiente.

El aprendizaje y la adquisición de las nuevas habilidades motoras(la memoria procedural), también se afecta en la EH. En contraste con otros síndromes de agnesia, la orientación, tanto en espacio como en tiempo, se mantiene intacta hasta el estadío final de la enfermedad.

La atención y la concentración
Se afectan prematuramente trayendo como resultado una distractibilidad fácil por interferencia en los estímulos. La dificultad de llevar a cabo tareas motoras simples sostenidas como: mirada lateral, el sacar la lengua y el cierre apretado de los párpados, pueden ser una manifestación de esta distractibilidad en vez de un trastorno motor. Los problemas con la organización, la secuencia, la planificación, la incapacidad de coordinar e iniciar acciones complejas y la incapacidad para mantener un conjunto mental o estrategias cognoscitivas organizadas constituyen otras incapacidades prematuras.

El lenguaje y otras funciones relacionadas
La disartria, la lentitud y la carencia de iniciativas, interfieren significativamente en la fluidez y el discurso espontáneo, pero la estructura semántica y sintáctica, el encontrar palabras y la compresión del lenguaje se mantienen intactos hasta los estadíos finales de la enfermedad.

Las dificultades en las escrituras y el reconocimiento en los objetos se abscriben a modalidades defectuosas no lingüística, como el análisis visuoperceptual, la atención y la concentración y el conocimiento general, con el simple nombramiento de los objetos diarios como se probó en el examen del estado minimental, estos pueden quedar intactos hasta los estadíos terminales de la enfermedad. La expresión y la percepción de la música, el tono, el ritmo y los aspectos no lingüísticos del lenguaje(la prosodia), que es una función de la estructura del hemiferio no dominante(análoga a aquellos que median el lenguaje en el hemiferio dominante), está afectado en los pacientes con la EH.

Funciones visuoespaciales
Las pruebas neuropsicológicas especializadas revelan deficiencias de las capacidades visuoespaciales, particularmente en los estadíos finales de la enfermedad, sin embargo, los pacientes que se orientan en tiempo y espacio, son capaces de vestirse por ellos mismos y no muestran descuido espacial evidente hasta la etapa final de la enfermedad. Evidentemente, en comparación con la enfermedad de Alzheimer, los trastornos visuoespaciales están relativamente preservados en la EH. Similarmente la percepción del paciente en cuanto al deterioro de las capacidades cognoscitivas se mantiene intacta, lo cual está ausente en la enfermedad de Alzheimer.

Trastornos psiquiátricos
Aunque los trastornos psiquiátricos son una característica de la enfermedad como las anomalías motoras y cognoscitivas, estos son menos consistente y estos no están necesariamente relacionados con la severidad del Corea o la demencia.

El estado de ánimo y afectivo
Los cambios en el estado de ánimo son comunes oscilando desde la ansiedad y la irritabilidad bien definida hasta períodos prolongados de depresión. El suicidio es más común en pacientes que en la población afectada. Los episodios maníacos e hipomaníacos, también se manifiestan con frecuencia en aumento, Los síndromes afectivos pueden preceder los primeros signos de la insuficiencia motora por muchos años y no se manifiestan usualmente por primera vez en la etapa terminal de la enfermedad.

Trastornos del comportamiento
La apatía, el comportamiento agresivo, la disminución de la lívido, el consumo de alcohol y otros síntomas pueden observarse en pacientes con la EH. Pueden ser tanto una manifestación de la disminución cognoscitiva progresiva o alternativamente manifestaciones del estado de ánimo, especialmente si estos son reversibles y se relacionan con una personalidad premorbida.

Síndrome confusional y alucinaciones
Los síndromes delirantes son comunes y aparecen en más del 50% de los pacientes con la enfermedad avanzada, pueden observarse estados depresivos o maníacos o pueden aislarse y frecuentemente muestran una naturaleza paranoide.
En contraste, las alucinaciones son menos comunes.

- Otras anomalías
Pérdida de peso
La pérdida de peso es una de las características de la EH en su estadío terminal. El seguimiento clínico, con estudios antroprométicos con evolución dietética, todos muestran que la gran mayoría de los pacientes con EH adelgazan durante el curso de la enfermedad. Realmente no se ha encontrado una relación entre el peso inicial y el índice de progreso de la enfermedad.

El sueño
Puede trastornarse en la etapa avanzada de la enfermedad con insomnio nocturno y con patrones de regresión del día por la noche. Los movimientos coreicos desaparecen durante el sueño.

Incontinencia
Aproximadamente el 30% de todos los pacientes presentan incontinencia en la orina y las heces en la fase final de la enfermedad. Mientras que en las personas prematuramente sintomáticas la incontinencia raramente ocurre.
Las contracciones coreicas se han registrado en electromiografías desde la musculatura perineal en pacientes afectados.

APARICION PREMATURA Y TARDIA DE LA ENFERMEDAD(6,16)
- Casos juveniles
Aproximadamente 10% de todos los pacientes con EH tienen la aparición de la misma antes de los 20 años. El paciente más joven descrito tuvo la aparición de la enfermedad a los dos años en contraste con los casos de adultos la bradiscinesia y la rigidez son notablemente prematura, predominando los síntomas neurológicos en aproximadamente el 50% de los casos. El Corea se presenta en casi todos los casos, pero con frecuencia muestra una corta duración y es seguido por la rigidez. Las caídas frecuentes, la disartria, la torpeza, los hipereflejos y los trastornos oculomotores son frecuentes en niños con EH y ocurren prematuramente, Aunque es difícil de evaluar en la EH, la disfunción cerebelar es más prominente que en los pacientes adultos.

El deterioro mental es la primera manifestación de la diminución del rendimiento escolar. A través de los años una demencia progresiva severa se desarrolla. Ocurren ataques epilépticos con una frecuencia similar a de los pacientes adultos con la EH.

Los ataques pueden diferenciarse de las sacudidas mioclónicas, las cuales también ocurren raramente en los casos de adultos. La Epilepsia en los pacientes juveniles con EH es difícil de controlar.

- Aparición tardía de la enfermedad
En contraste las manifestaciones tardías de la enfermedad son menos severas. Aproximadamente 255 de los casos mostrará síntomas y signos depués de los 50 años y en estos pacientes la enfermedad seguirá una progresión más lenta que la usual. El Corea es la presencia de un defecto motor, los trastornos de la marcha y la disfagia son comunes, aunque no severos. La incapacidad cognoscitiva aunque invariablemente presente, pueden ser menos debilitantes que en los pacientes más jóvenes. Una aparición en pacientes más viejos está asociada con una progresión más lenta de la enfermedad como se ha medido por medio de la discapacidad funcional.

PRUEBAS DEL LABORATORIO(6,8,17)
- La Tomografía Axial Computarizada(TAC) y la Resonancia Magnética(RM)
La exploracion de la TAC y la RM puede mostrar una atrofia caudada en los pacientes afectados, pero usualmente se puede apreciar una atrofia después de la aparición del Corea. Un número de otras condiciones de salud pueden ser asociadas con la atrofia caudada, como el envejecimiento normal, los infartos múltiples, las hidrocefalias obstructivas o las neuroacantocitosis. La TAC o la RM son también útiles en la detección de las calcificaciones de los ganglios basales.

Obviamente una exploración mostrando la atrofia del núcleo caudado sustenta el diagnóstico, pero la exploración con un resultado normal no excluye el diagnóstico.
La RM es similar a la exploración con la TAC en precisión y diagnóstico. Sin embargo, en casos avanzados esta pudiera revelar una extensión cortical y una atrofia subcortical más claramente, además, esta permite hacer medidas volumétricas.

· Tomografía por emisión de Positrones(TEP).
La TEP utlizando F-deoxiglucosa muestra disminución en el metabolismo de la glucosa en el núcleo caudado que aparece normal con la exploración de la TAC y en la RM en personas afectadas y en algunos con riesgo. Estos hallazgos tardíos no han sido reproducidos en todos los estudios. La exploración con la TEP puede ser un método preciso para detectar los cambios prematuros relacionados con la EH, particularmente durante la fase clínica transicional, cuando un diagnóstico definitivo aun no puede llevarse a cabo. Sin embargo, el hallazgo de un hipometabolismo carece de especificidad. La sifnificativa disminución del metabolismo de la glucosa en el núcleo caudado se ha observado en la Neuroacantocitosis, en la Atrofia Olivorubrocerebelar y en la Enfermedad de Wilson, mientras que el corea debido al Lupus Eritematoso Sistémico, parece asociarse con un metabolismo normal de la glucosa. Tanto los resultados anormales como los normales se han encontrado en pacientes con el Corea Hereditario Benigno. Se ha afirmado que la SPECT (Tomografía Computarizada), pudiera producir resultados equivalentes, pero este método no está suficientemente validado.

· Pruebas del ADN.
Aproximadamente el 98% de todos los pacientes(686 de 700 personas afectadas en una serie) con el fenotipo clínico de EH tienen una extensión repetida de CAG. Es por eso que en pacientes con signos y síntomas que sugieren la enfermedad tienen los cambios en el ADN asociados con la EH.

GENETICA(6,18)
La enfermedad de Huntington se hereda como un carácter autosómico dominante. Esto indica de que el gen se transmite por los padres de ambos sexos a los hijos de ambos sexos con probalidad de enfermarse el 50% de la descendencia en cada embarazo.

En el pasado repetidas veces se estableció que la EH era completamente penetrante, sin embargo, ahora es evidente de que solo una parte de los pacientes con CAG entre 36 y 41 pueden manisfestarla dentro de su esperanza de vida. La frecuencia exacta de no penentrancia es incierta pero como la CAG está más cerca de 36 una gran parte de las personas puede no manifestar signos de la enfermedad a lo largo de sus vidas.

· El gen de la Enfermedad de Huntington.
Se descubrió un gen conteniendo una repetición de nucleótidos(CAG) que se expanden en los comosomas de la EH, esta gran repetición polimórfica de CAG, se localizó en la región 5’ del gen que produce la EH y se ha mostrado que este abarca entre 10 y 35 copias en los cromosomas normales, mientras que este es expandido más alla de 36 repeticiones en la EH, con la más grande expansión observada de 121 trinucleótidicos.

El gen de la EH se localiza en el cromosoma 4p16.3, abarca 67 exones y se extiende sobre 200 kb. El gen de la EH carece de homología para cualquier gen previamente caracterizado y codifica una proteína de 3144 aa con una masa molecular estimada de 348 kDa. 

· Relación entre la longitud repetida de trinucleótidicos(CAG) y las características clínicas de la enfermedad.
Se demostró una relación significativa entre el número de repeticiones de la CAG y la edad de aparición de la EH, esta asociación estaba presente independientemente de la forma de presentación clínica al momento de la aparición. El número de trinucleótidicos se repite en el conteo del alelo superior por encima del 70% de la variación en la edad de aparición. La longitud repetida, sin embargo, no es indicativa de ningún fenotipo clínico en particular en la que no existe asociación independiente entre alguna característica clínica en particular de la enfermedad y el número de repeticiones.

¿Es posible pronosticar la edad en la cual, los síntomas y signos de la EH van a comenzar en un individuo?. En los estudios inciales que examinaron las relaciones genotipos-fenotipos, la dispersión alrededor de la curva de regresión fue muy extenso para predicciones significativas para los individuos. La mayoría de estos estudios fueron, sin embargo, confundidos por no incluir aciertos cuidadosos con las personas en riesgo por expansión de la CAG que estaban asintomáticos. Recientemente un estudio que incluyó a estos tipos de personas mostró que es posible utilizar el tamaño de la CAG para predecir los estrechos límites de confiabilidad en la que la EH aparecerá.

· Análisis molecular de las nuevas mutaciones.
Se ha propuesto que las nuevas mutaciones que provocan EH son poco comunes en relación con el índice de mutación estimado, como el más bajo para cualquier enfermedad genética humana. Esto puede reflejar que la prueba de una nueva mutación en la EH, se dificulta, como criterios principales para la identificación de una nueva mutación. Se ha estipulado que los padres de los casos esporádicos han tenido que vivir más alla de la edad esperada de aparición de la EH sin ninguna manifestación de la misma. La paternidad de un caso esporádico tiene que ser confirmada y la enfermedad debe ser transmitida a los descendientes de un caso esporádico. La longitud repetida de CAG en los casos esporádicos de EH y sus familias se evaluó con el obtetivo de aprender más sobre los acontecimientos moleculares esenciales que subyacen en las nuevas mutacioes para la EH. En estas familias el paciente esporádico con EH tuvo un alelo superior que oscilaba en el tamaño visto en los pacientes con este trastorno. En todas las familias donde el ADN de los padres estuvo disponible, se encontró un alelo paternal significativamente más grande que el visto en la población general(más de 29), pero por debajo del límite visto en pacientes con EH(un alelo intermedio [IA]).

El sexo de origen del IA se determinó examinando el ADN de los padres. En todas las familias(16 de 16), se demostró el origen preferencial de la nueva mutación derivada del alelo paternal. Esto pudiera sugerir que el alelo paternal en el intervalo IA es más probable que reciba una expansión significativa de una longitud repetida en el intervalo visto en pacientes afectados con la EH. Los pacientes con sospecha de padecer la EH de acuerdo al criterio clínico sin una historia familiar positiva no son comunes e inicialmente representaron el 11% en un estudio de cohorte reciente que fue encaminado hacia la indagación de casos de familias.

Estos resultados tienen implicaciones para los miembros de las familias de casos esporádicos, en particular para los hermanos y los pacientes de segundo grado de aquellas persona afectadas. Existe un pequeño riesgo, en aumento, de que esos pacientes manifiesten la EH.

· Producto genético.
La proteína que traduce la EH se nombra huntingtina y se expresa en diferentes tipos de células a través del SNC, asi como en las líneas celulares, desde diferentes tejidos somáticos. No existe un enrequecimiento particular de las proteínas producidas en los ganglios basales, además, no existe la expresión expandida en los pacientes con la EH. Por eso el patrón de expresión de ambos, el ARNm, asi como la proteína, no proporcionan claves para las causas de la muerte selectiva neuronal en la EH.

FISIOPATOLOGIA(6,8,19-23)
Diferentes aportes actualizados han resaltado una característica morfológica en muchos de los trastornos de la expasión de las poliglutamidas. Los agregados intracelulares se han encontrado en las neuronas de los pacientes afectados, en modelos in vitro de la EH, SCA 1, SCA 3, SBMA y DRPLA. La composición específica de estos agregados se desconoce, pero evidencias actuales mostraron de que los fragmentos truncados de poliglutamidas están asociados con una frecuencia de aumento de la formación de agregados. Esto aumenta la posibilidad de que los agregados están de alguna forma asociados con la muerte celular.

Sin embargo resultados recientes de estudios realizados en humanos, mostraron que los agregados están presentes en numerosas células, donde la muerte celular no ocurre u ocurre con menos frecuencia. Esto incluye las regiones fuera de la corteza cerebral y los ganglios basales de los pacientes con la EH, como el cerebelo y también regiones fuera del SNC, como los tejidos periféricos, incluyendo músculo y el páncreas. Determinados factores son claves para la formación de los agregados. Primeramente la expansión de la vía de poliglutamida se requiere para la formación de agregados. Los agregados nunca se observan in vitro en células transinfestadas con proteínas que contiene poliglutamidas por debajo del umbral de la enfermedad y los dos nunca son observados en los cerebros de los individuos afectados.

Los agregados pueden tener lugar, tanto en el interior de los núcleos, asi como en lugares extranucleares. Por ejemplo, en la EH, las neuronas de los pacientes adultos muestran con frecuencia una neuritis distrófica que contienen agregados. Mientras que la composición precisa de estos agregados se deconoce, es cierto de que todos estos agregados intracelulares en cada una de estas enfermedades, marcados con anticuerpos ubiquitínicos, sugieren que estos agregados sean al menos ubiquitinados.

Se mostró previamente de que la huntingtina es ubiquinada in vivo y como bien se sabe para las proteínas que contengan ubiquitinas, su metabolismo continuo es probable que ocurra a través de la proteosoma.

Una información preliminar reciente sugiere que la formación disminuida de agregados para prevenir la segmentación por caspasa 3, está asociada con la formación disminuida de agregados y una toxicidad reducida in vitro. Este dato concuerda con el concepto de que la segmentación proteolítica por caspasa y otras proteasas pueden ser importantes en la generación de proteínas conteniendo poliglutamidas más pequeñas que tienen una predisposición mayor para la formación de agregados en la presencia de una vía expandida de poliglutamida. Los datos son particularmenbte pertinentes, como se ha mostrado previamente, que la huntingtina, el receptor andrógeno, la atrofina 1 y la atoxina 3 están divididas por una o más caspasas, liberando un fragmento de proteína, conteniendo poliglutamida. La división de cada una de estas proteínas ocurre en los extractos apoptósicos y utilizan caspasas recombinantes purificadas.

El hallazgo de que todas las proteínas que contienen poliglutamidas son substrato de caspasa, sugieren que la división de una proteína progenitora pudiera ser un mecanismo para la generación de los fragmentos truncados de estas proteínas, teniendo cada proteína diferentes substratos específicos y susceptibilidad a la división proteolítica específica.

Los datos que sugieren que la expansión repetida de CAG puede provocar patología en el contexto de cualquier proteína, viene de unos estudios recientemente renovados que resultaron de la creación de ratones que expresaron una vía alargada de poliglutamida en el interior del gen del ratón, hipoxantina-fosforibosila-transferasa. Normalmente estos ratones no tienen un fenotipo en particular, sin embargo, en la presencia de una vía expandida de poliglutamidas en este sitio exógeno dentro del gen HPRT, los ratones desarrollan agregados intranucleares neuronales y tienen cambios neurológicos y neuropatológicos significativos, asociados con la formación de agregados neuronales intracelulares. Estos resultados in vivo, sugieren que la vía expandida de la poliglutamida puede crear proteínas neurotóxicas inofensivas.

Datos recientes, sin embargo, sugieren de que los agregados son marcadores para la toxicidad y no son causantes directos de neurotoxocidad. Los agregados ocurren en neuronas que no sufren muerte celular. Además la manifestación del alargamiento total de la huntingtina en ratones y la expresión en ratones de la toxina 1, carece de una región de autoasociación de la proteína desarrollando una pérdida neuronal específica característica de la enfermedad, en la ausencia de agregados. Es cierto que los agregados no se requieren para la pérdida neuronal, pero pueden representar marcadores de toxicidad.

TEST DE DIAGNOSTICO PRESINTOMATICO(6,24-28)
Los test de diagnóstico presintomático para la EH se han ofrecido en diferentes partes del mundo durante muchos años. Previo a la introducción de estos programas se desarrollan protocolos de investigación para evaluar el impacto psicológico tanto, del aumento de riesgo como la disminución del mismo. Hubo una preocupación mayor de que un resultado aumentado de riesgo pudiera conllevar a reacciones catastrófica como la depresión emocional y al suicidio.

Seguimiento a corto plazo de los participantes en un programa Canadiense de test de diagnóstico presintomático para la EH, pueden mantener e incluso mejorar el bienestar psicológico de los individuos en riesgo. La mayoría de los individuos que recibieron un resultado disminuido de riesgo, mostraron mejoría en la salud psicológica, mientras que los individuos que recibieron resultados aumentados de riesgo no respondieron de una manera negativa, cuando los programas para detectar la EH se llevaron a cabo por primera vez.

A pesar de que el hecho de que ambos grupos respondieron bien a todas las pruebas del programa de predicción, algunos individuos tuvieron dificultades en ajustarse a su nuevo status. Para aquellos que recibieron un resultado de riesgo en aumento, se centro la atención en los síntomas físicos, con peticiones de exploraciones físicas y la necesidad para apoyo continuado y aseguramiento de que las pruebas de ADN no sean sinónimo de diagnóstico de la enfermedad, aunque se esperaba que algunos individuos tuvieran dificultades en enfrentarse con el resultado de un riesgo en aumento, una frecuencia similar de problemas no se esperaba entre aquellos que recibieron la disminución del riesgo.

Alrededor del 10% del grupo de riesgo disminuido tuvieron serias dificultades en adaptarse al nuevo estado. El obstáculo mayor de estos individuos parece ser la comprensión de que ellos están enfrentando un futuro no planificado.

La demanda para estas pruebas ha sido más baja que lo esperado en estudios que se llevaron a cabo previo al advenimiento de los test presintomático. Además las pruebas prenatales de la EH no es una opción frecuentemente escogida. La razón más frecuentemente citada para rechazar la prueba prenatal fue la esperanza para el desarrollo de una cura para sus hijos.

La clonación del gen para la EH ha tenido un impacto en las demandas y en las actitudes en riesgo tanto para los test de diagnóstico presintomático como para las pruebas prenatales. 

TRATAMIENTO(5-8,29,30)
El tratamiento actual no es satisfactorio, ya que permite sólo aliviar algunas manifestaciones, pero no retrasa ni la aparición, ni la progresión de los síntomas. El descubrimiento del gen responsable permite abrigar la esperanza de que en un futuro próximo se disponga de estrategias terapeúticas eficaces para prevenir la muerte neuronal en esta enfermedad. La terapia con medicamentos para el manejo de la EH es limitada para el tratamiento sintomático. Los movimientos coreicos pueden ser suprimidos parcialmente por los neurolépticos como la Clorpromacina de 100-900 mg/día o Haloperidol de 10-90 mg/día. Estudios realizados en España, mostraron resultados satisfactorios con la Olanzapina, la cual toleran bien e hizo mantener los resultados a largo plazo, mientras que la rigidez y la hipocinesia pueden ser mejorado con agentes antiparkisonianos. Los trastornos psiquiátricos pueden reaccionar bien a los medicamentos psicotrópicos. El deterioro cognoscitivo no es sensible al tratamiento médico. 

Las estrategias para disminuir el GABA cerebral han sido inefectivas. Las terapias experimentales intentan disminuir la neurotransmisión glutamatérgica a través del receptor de N-metil-D-Aspartat(NMDA) y reforzar la producción de energía mitocondrial. El tratamiento sintomático exitoso, sin embargo, no lleva a una mejoría significativa de la capacidad funcional es por eso que una parte importante del tratamiento es para ayudar al paciente y a la familia en hacer frente a la enfermedad. Una terapia efectiva para lograr una regresión de la enfermedad no se ha logrado. Aunque percepciones fisiopatológicas recientes, sugieren abordajes novedosos.

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO(6-8)
Es más importante que la medicación para aquellos pacientes que aún están viviendo en comunidad. Se requiere de un aumento de la atención por medio del personal médico, una atención cercana de familiares y amigos, el médico de la familia y el trabajador social, ya que existen disminuciones obvias en la capacidad funcional. Los pacientes con la EH pueden de muchas formas mantenerse de forma parcial en sus empleos y cumplir con sus responsabilidades domésticas hasta tanto se hace evidentes.

El retiro prematuro de estas actividades pudiera exacerbar los sentimientos de incapacidad y pérdida de poder, asociados con la enfermedad.
También se debe prestar atención al bienestar de los miembros de la familia, a parte de la posibilidad de estar en riesgo para la EH, estos también sufren por la carga dura que proporciona el cuidado adecuado para estos pacientes.

El consejo, la ayuda y el apoyo de profesionales y de sociedades nacionales son indispensable para acumular experiencia acerca de los problemas específicos y las oportunidades para aquellas personas con la EH.

Autores: 
Dra. Florángel Urrusuno Carvajal
Dra. Lucia Isabel Oña Hernández
Dra. Maribel Limache Yaringaño
Dra. Aliuska Venegas Codines
Dra. Patricia Castro Sánchez

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