Monografias | Síndrome de Marfán, algunas observaciones desde perspectiva cubana

En 1896, el primer Profesor de Pediatría en Francia Antoine Bernard Jean Marfán, presentó al Hospital de París, el extraño caso de una niña con alta talla, anormalidades esqueléticas y oculares. A partir de este momento, se marcaba el comienzo en la investigación del Síndrome Marfán (SM) (1).

En 1931, Weve escribió por primera vez sobre la naturaleza heredable del síndrome. Es este mismo autor quien lo incluye más tarde dentro de los trastornos mesenquimatosos (2).

Inicialmente no se había hecho referencia a las alteraciones cardiovasculares. Estudios sucesivos, llevados a cabo por disímiles especialistas, se fueron unificando en criterios, que consiguieron atribuirle al SM la característica de ser, una de las enfermedades hereditarias más conocidas, evidenciándose a su vez la afectación de diversos sistemas (3).

El SM, es una enfermedad autosómica dominante, caracterizada por un trastorno del tejido conectivo que produce principalmente alteraciones esqueléticas, oculares y del sistema cardiovascular (4) (5).

El SM, por casi 100 años, constituyó un enigma en cuanto a su etiología, con el advenimiento de métodos novedosos en las ciencias biomédicas ya ello no representa una interrogante, siendo posible estudiar a los pacientes integralmente.

Durante años, a partir de detalladas descripciones e investigaciones clínicas, se ha podido llegar a un mejor conocimiento de las bases moleculares, celulares y bioquímicas del SM.
En 1986 es descubierta una proteína del tejido conectivo llamada Fibrilina por la investigadora japonesa Lyn Sakai (6).

En 1991 es mapeado el gen que codifica a dicha proteína en el brazo largo del cromosoma 15 en el locus 21.1, nombrándose al mismo FBN 1 Se han descrito por Mc Kusick mutaciones diversas, en casos esporádicos y familiares. (6).

La proteína tiene una distribución casi universal en el organismo humano, localizándose en la piel, pulmones, riñón, cartílagos, tendón, músculos, córneas y zónula ciliar. (7)
La evidencia de heterogeneidad genética se estimó con la presencia de un segundo loci, mapeado en 3p25-p24.2 por Collod et all. (8) Existe descrita otra Fibrilina, que se denominó tipo 2, localizado el gen en el cromosoma 5q23-31, pero parece ser que es menos frecuente, este se ha llamado FBN 2 (6). La mutación de este gen, da como resultado una condición infrecuente llamada Aracnodactilia contractural congénita.

La correlación entre estudios moleculares y caracterización clínica de los pacientes, motivó con más énfasis el concepto genético de Pleiotropía, el cual ya había sido descrito por Mc kusick, aún cuando ni se conocía el gen, al señalarse que una alteración en un gen era capaz de afectar diferentes órganos y sistemas (9).

Como es el caso del SM en el cual la alteración de una proteína del tejido conectivo trae consigo defectos a nivel esquelético, como la alta talla y crecimiento desde etapa de la niñez hasta la adultez con hiperlaxitud, aracnodactilia y delgadez, además de alteraciones torácicas como pectum excavatum y pectum carinatum, también se han mencionado en la literatura dolicocefalia, escoliosis dorsal alta o dorso lumbar, entre otras anomalías menos frecuentes (10).

Entre las alteraciones oculares más características, encontramos defectos en la refracción, luxación del cristalino hacia arriba, córnea plana, glaucoma, desprendimiento de retina y en los casos más severos de estos tipos de afecciones se reporta la debilidad visual o la ceguera (11).

El sistema cardiovascular como órgano diana, es el que compromete la vida de estos pacientes, que presentan muy frecuentemente aneurisma disecante de la aorta, lesiones valvulares e insuficiencia cardíaca, entre otras. Se describen otras alteraciones en sistema vascular periférico, sistema respiratorio y piel. Además se involucra la región lumbo sacra que con el estudio de Resonancia Magnética Nuclear nos aporta el criterio mayor de ectasia dural.

El diagnostico en la actualidad se realiza además de tomar en consideración la anamnesis con la realización del árbol genealógico, el examen físico y los complementarios indispensables por los criterios diagnósticos de Ghent (3). Los criterios de Ghent se dividen en mayores y menores para los sistemas músculoesquelético, cardiovascular, oftalmológico, solo menores en el sistema pulmonar y piel e intertegumentos y mayores únicamente en la región lumbo sacra y en el criterio de Historia Familiar o Genética . El criterio mayor de Historia Familiar o Genética incluye a un paciente que tenga familiares de primer grado con el SM ya sean padre, hermano o hijos, la presencia de la mutación FBN 1 por caracterización genética que se haya realizado el paciente o la presencia de haplotipo adyacente al gen transmitido por un familiar con diagnostico inequívoco del síndrome. 

Los mismos se basan en alteraciones fenotípicas diversas y signos determinados por complementarios en los sistemas anteriormente mencionados que concluyen a un paciente afectado si cumple dos criterios mayores en dos sistemas diferentes y un criterio menor en un tercer sistema involucrado al menos. Puede ser que la persona tenga el mismo criterio mayor afectado de toda la familia y por ello ya se considera afectado.

La expresividad variable enriqueció la manera de enfocar las manifestaciones clínicas de la enfermedad, dibujándose así un amplio espectro de la misma, desde los casos más típicos con todo un cuadro florido hasta los más ligeros simulando en ocasiones individuos aparentemente sanos, dentro de una misma familia. Dicha variabilidad se ha encontrado entre una familia y otra (12).

En el año 1998, a partir de estudios moleculares en familias diferentes, se detectaron alrededor de 48 mutaciones esporádicas y familiares, considerándose la Heterogeneidad alélica también implicada en este proceso genético, es decir diferentes mutaciones pueden causar idéntico o similar fenotipo. (13)

La severidad del fenotipo, no es únicamente un efecto directo del grado de penetrancia completa del gen con la subsecuente y ya mencionada expresividad variable. Es algo más que mencionar a la Fibrilina y todo un conjunto de mutaciones, la influencia del medio ambiente en consonancia con la de los efectos de otros genes, aún no mapeados que pudieran estar implicados en la modificación de la expresión de la enfermedad. (13)

Los estudios durante años de este síndrome, nos han permitido acercarnos en las características clínicas de estos pacientes, así como en la evolución de la enfermedad. Anteriormente, la prevalencia de este trastorno fue estimada en 1:100 000, pero con estudios moleculares del gen, los valores han variado. (8)

 Actualmente la frecuencia de la enfermedad es de 1:3000 nacidos vivos y la causa más frecuente de letalidad es el aneurisma disecante de la aorta. Se conoce que los pacientes con este síndrome tienen 1000 veces más riesgo de estos eventos que la población en general. (14)

Hoy se sabe que aproximadamente el 75% de los casos son familiares y se transmiten con un patrón de Herencia Autosómica Dominante y solo el 25 % restante se debe a mutaciones de novo (15).

En Cuba se describió por primera vez el síndrome en 1971, a partir de un estudio de terminación de especialidad de Oftalmología donde se estudiaron 19 pacientes de los Hospitales Enrique Cabrera y Willian Soler, antes de esta fecha no había ningún reporte en la Hemeroteca Nacional (16).

En el año 1981 se publicó un estudio de 20 casos de pacientes afectados con el síndrome, procedentes de distintos Hospitales de Ciudad de la Habana, haciéndose referencia solo a sus alteraciones musculoesqueléticas (17).

En ese mismo año, Lantigua en su trabajo de tesis de candidatura, se refirió a las alteraciones genéticas del SM en Cuba con delineación fenotípica de estos pacientes (18) y por primera vez, según nuestra revisión, se le dio un enfoque de caracterización de 10 familias por los sistemas involucrados así como la consideración de las alteraciones por exámenes específicos.

En 1988, se expone también por la especialidad de genética, un interesante estudio, realizado en la ESPA Nacional, acerca de la detección del SM en atletas de alto rendimiento. (19)

En 1989, en el Hospital Pediátrico del Sur de Santiago de Cuba, se detecta un caso con una mutación reciente de la madre de una niña que fue motivo de estudio. (20)

Un estudio de tres variantes fenotípicas, en el Hogar de impedidos físicos y mentales de Holguín, se publicó en el año de 1993. (21)

Otra tesis de Genética Clínica, basada en diagnóstico clínico del SM a partir de los criterios de Ghent, fue concluida en el año 1999, en el Hospital Pediátrico ¨ Juan Manuel Márquez ¨. (8) 

En el año 2000, en el Hospital Pediátrico de Matanzas, se realizó un estudio retrospectivo desde una perspectiva genética y ortopédica. (22)

En el año 2002, en el Centro Nacional de Genética Médica, se concluyó una investigación acerca del asesoramiento genético en el SM y embarazo. (23) 

En el año 2003 y como tesis de terminación de residencia se concluye un estudio descriptivo transversal desde el 2000 al 2003 acerca del manejo clínico integral en el paciente adulto con el SM(24) y es este estudio precisamente el que nos motivo a realizar esta revisión (24). Actualmente la atención multidisciplinaria del SM para adultos se desarrolla como parte de la línea de nuestro trabajo investigativo, y como continuidad de la prestigiosa atención en el área pediátrica, por lo que se mantiene un estudio periódico con estos pacientes y sus familiares. 

Recientemente hicimos el primer reporte de caso en Cuba de ectasia dural lumbo sacra, uno de los criterios mayores para el diagnostico del SM, que en nuestro medio se dificulta por la limitación que existe con el uso de la Resonancia Magnética Nuclear (25); además los criterios clásicos del SM como los oftalmológicos, cardiovasculares y músculoesqueléticos son los mas determinados a través de los años para el diagnostico del SM por lo distintivo que resultan la mayoría de los signos clínicos al examen físico . 

Desde el año 1994, un grupo de pacientes enfermos y sus familiares decidieron reunirse periódicamente y comenzar a apoyar la labor de los médicos especializados en el campo de la Pediatría que de una manera integral empezaban a seguir a estos casos en el “Hospital Juan Manuel Márquez”. La gestora de esta idea fue Carolina Douglas, y partió la motivación a partir de años de esfuerzo y sistematicidad de trabajo con estos enfermos de la profesora Aracelys Lantigua, Genetista de experiencia. 

En estos momentos aunque en nuestro país no contamos con la posibilidad del diagnóstico molecular del síndrome y tomando en consideración los más de 100 años de experiencia clínica, nos vemos en la obligación de continuar en la correlación las posibles mutaciones genéticas a partir de la delineación fenotípica de las familias según la severidad del fenotipo. Plantear esta hipótesis es un desafío que en años venideros podrá argumentarse con la esperada caracterización molecular.

La expresividad variable del SM hace que nos encontremos frente a un amplio diapasón inter e intra familiar donde coexisten pacientes aparentemente sanos y otros con mayor expresión de la enfermedad e incluso hasta individuos que impresionan cualquiera de los síndromes solapados con el SM. 

El SM constituye un problema de salud y de ahí la importancia a considerar que los pacientes deben ser rigurosamente examinados. Especialmente con las familias hay que tener en cuenta el estudio de afectados y aparentemente sanos y garantizar un adecuado seguimiento multidisciplinario. 

Tomando en consideración los estudios de Lemus y lo reportado por la bibliografía, en Ciudad de La Habana la prevalencia del SM se comporta en 1-8:10 000 habitantes. (8) (19)

En los Estados Unidos mas de 200 000 personas están afectadas y es probable que los indicadores sigan incrementándose a medida que las técnicas moleculares continúen desarrollándose (26) (27) (28). 

Además de las nuevas posibilidades diagnosticas nunca se debe desechar la clínica y se debe continuar realizando un control sistemático e integral a estos pacientes pero indudablemente estamos en el siglo XXI y se impone encontrar la etiología a nivel molecular y más aun cuando en la antesala finisecular se habían descubierto al menos 48 mutaciones del SM.

BIBLIOGRAFIA
1. De Paepe A., Deveraux R. B., Dietz H.C., Hnnekam R.C.M.,Pyeritz R.E. Revised diagnostic criteria for the Marfan Syndrome. Am J. Med Genet 1996; 62: 417 426.

2. Mc Kusick, V.A Hereditable disorders of conectives tissues 2d edition. The mosby company. 1960.

3. National Marfan Foundation. Cardiac Concerns. November 1997.

4. Estivell Pallejá X., Volpini Bertrán V., Milá Recasens M., Real Arribas F., Marrol Codel N. Farreras Rozman. Vol I 1997. Cap 9 p.1207.

5. Robbins. Patología estructural y funcional. 1999, p. 159.

6. Pyeritz R. E., Gasner Cheryll. The Marfan Syndrome. 1999, p.16.

7. Mc Kusick VA: Mendelian Inheritance in man. 12th ed the John Hopkins University Press, Baltimore. 1998.

8. Arrieta García R. Sindrome de Marfan. Diagnostico clínico aplicando los criterios de Gent. Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Tésis de terminación de residencia en Genética Médica. Junio de 1999.

9. Gelehrter D. Thomas, Collins S. Francis.Principles of Medical Genetics. 1997, p.347.

10. National Marfan Foundation. Diagnosis and management of infantile Marfan Syndrome. New York: NMF; 1990.

11. Kanski J. Jack. Oftalmología Clínica. 3 edic.1995, p.246.

12. The 16th Annual Conference Report. National Marfan Foundation. July 2000, p.19 22.

13. Gelehrter D. Thomas, Collins S. Francis. Principles of Medical Genetics. 1997, p.29.

14. Pyeritz R.E., Gasner C. The Marfan Syndrome. 4th ed. New York: NMF; 1994.

15. National Marfan Foundation. Fact Sheet. New York: NMF; 1997.

16. Benazat Mesa H. E. Sindrome de Marfan. Estudio de las anomalías oculares en 15 casos. Trabajo de terminación de Especialidad. Mayo 1971.2552.

17. González Gil J. M., Lantigua Cruz A., Gómez Naranjo J. Alteraciones esqueléticas en el sindrome de Marfan. Rev. Cub. Sept Oct 1981; 20 :5.

18. Lantigua A. Genética del síndrome de Marfan. Tésis para optar por el grado a candidato a Dr en ciencias. 1981.

19. Lemus Váldez M.T. Detección del Síndrome de Marfan por análisis clínico de variaciones en la expresividad del gen. 1988.

20. Lenzano Segué R y colaboradores. Sindrome de Marfan. Estudio de una mutación reciente en una familia. Rev. Cub. Sept Dic 1989; 3:3.

21. Llauradó Robles R, Torres Aldrich H. Reporte de un caso. Sindrome de Marfan. Rev.Cub.Ped. May Ago 1993; 65:2.

22. Domínguez Pérez ME, Lemus Ceballos E, Alvarez Nuñez R. Síndrome de Marfan: Diez años de experiencia. Revista cubana de Ortopedia y Traumatología 2000; 14(1-2) 108-11.

23. Tasé Vila D. Asesoramiento Genético en el síndrome de Marfan y embarazo. Tésis por el título de master en Asesoramiento genético. 2002

24. Hernández Llanes Jeanette. Manejo clínico integral en el paciente adulto con Síndrome Marfán. Tesis de terminación de residencia de Medicina Interna, La Habana 2003. 

25. Hernández Llanes Jeanette, Vázquez Martínez Milene, Remuñan Carmen, López Granda Leonel, Almaguer Silvia. Reporte de Ectasia Dural en un paciente con Síndrome de Marfán. Libro resumen del 1er congreso Internacional de Genética Comunitaria. La Habana 8 a 12 mayo 2006: pag 89, 90. 

26. National Marfan Foundation. Early Heart Repair for Marfan Syndrome Patients Critical to Survival. New York: NMF;1997.

27. National Marfan Foundation. Protective effect of Propanolol in Marfan s Syndrome. New York: NMF; 1995.

28. National Marfan Foundation. Discovery of the Marfan Syndrome Gene Update on the implications for families. New York: NMF; 1993.

Autora: 
Dra Jeannette Hernández Llanes, 
Especialista de Primer Grado de Medicina Interna. 
Hospital” Calixto García Iñiguez ”

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