Monografias | Disfución Endotelial y Retinopatías vasculares

RESUMEN
En el presente trabajo abordamos la Disfunción Endoteliall como entidad responsable del proceso aterosclerótico sistémico. 

Se desarrollan algunos de los principales aspectos relacionados con esta nueva entidad clínica así como su relación etiopatogénica con las principales alteraciones vasculares retinianas, que aunque con expresiones clínicas diferentes, obedecen a un patrón similar de distrés vascular.

Se caracteriza el endotelio como regulador del tono vascular, enfatizando el papel del óxido nítrico, como barrera de permeabilidad selectiva para las macromoléculas y como regulador del equilibrio homeostático/trombótico, así como la significación fisiopatológica del equilibrio proliferación/apoptosis en el endotelio vascular y la regulación de la función endotelial mediante el control de la expresión genética, mediante los factores de transcripción.

Se hace breve referencia a las actuaciones terapéuticas sobre el endotelio en el momento actual.

INTRODUCCIÓN
Las células endoteliales están altamente especializadas y son capaces de adaptar su estado funcional a estímulos diversos. Por esta razón ejerce diversas funciones ateroprotectoras:
- Regulación de la coagulación, la trombosis y el sistema fibrinolítico.
- Modulación de la actividad de las células musculares de la capa media (tono vascular/proliferación).
- Control del tránsito de macromoléculas y células inflamatorias a la pared.

Cuando estas funciones se perturban (Disfunción Endotelial) se favorece el desarrollo de lesiones ateroscleróticas(1).

La función endotelial está regulada por un reducido número de genes, denominados factores de transcripción, que modulan la respuesta de las células endoteliales a estímulos inflamatorios o a condiciones de flujo.

Además, en los mecanismos de Disfunción Endotelial, parecen estar involucrados otros factores que controlan rutas biosintéticas vasculares relevantes, como la ruta de síntesis de colesterol.

La monocapa de células endoteliales (CE) que tapiza las paredes vasculares controla la comunicación entre la sangre y los vasos, ejerciendo un papel dual como sensor y trasmisor de señales. 

Las CE son capaces de detectar cambios tanto de tipo físico, relacionados con el estrés mecánico producido por el flujo sanguíneo, la presión arterial o la distensión de la pared, como de tipo químico, debidos a la liberación de sustancias por parte de las células sanguíneas o de los tejidos.

Su capacidad de adaptarse funcionalmente a estos estímulos, le confiere un papel clave en la regulación de la homeostasis vascular mediante la liberación de sustancias activas.

Cuando se produce un desequilibrio en la biodisponibilidad de dichas sustancias, que predisponga a la agregación plaquetaria, la trombosis, la inflamación, la vasoconstricción o que produzca un incremento de la permeabilidad vascular, se habla de Disfunción Endotelial(1).

DESARROLLO
Factores de riesgo
En las últimas dos décadas se ha demostrado cómo los factores de riesgo vascular clásicos: Dislipidemia, Hipertensión Arterial, tabaquismo, Diabetes Mellitus, etc., así como otros más recientemente implicados en la aterogénesis: Homocisteína, radicales libres de O2, infecciones crónicas, mecanismos inflamatorios y déficit estrogénico, son capaces de activar y/o lesionar las CE y alterar sus múltiples funciones.

Etiopatogenia
La Disfunción Endotelial resulta en la adhesión de plaquetas y monocitos a la pared vascular, liberación de factores de crecimiento con tendencia a la proliferación de células musculares lisas, perturbación del equilibrio trombótico-trombolítico y regulación anormal del tono vascular.

Representa la pérdida de la capacidad del endotelio para modular el tono vascular y para inhibir los procesos de agregación plaquetaria, adherencia de neutrófilos y proliferación vascular.

En relación con los mecanismos etiopatogénicos involucrados en la aparición de esta entidad, estudios clínicos recientes han demostrado que la Disfunción Endotelial no sólo ocurre en los grandes vasos, sino también en la circulación periférica y en la microcirculación. 

La presencia de factores de riesgo resulta en un déficit en la disponibilidad de óxido nítrico aún frente a arterias angiográficamente normales.

Este déficit se debe a la producción anormal de óxido nítrico o a su inactivación secundaria a la producción de radicales de superóxido en las CE dañadas o en otras células circulantes(2).

Otra observación de importancia clínica es la comprobación de que la modificación de los factores de riesgo coronario resulta en la mejoría de la Disfunción Endotelial, la cual puede llegar a normalizarse aún en fases avanzadas de aterosclerosis.

Estas intervenciones sobre los factores de riesgo logran, de esta forma, aumentar la biodisponibilidad de óxido nítrico ya sea por aumento de su producción, por disminución de la formación de superóxido O2 o una combinación de ambas. 

El endotelio como barrera de permeabilidad selectiva para macromoléculas
El endotelio vascular es de tipo continuo y se caracteriza por uniones intercelulares estrechas que restringen el tráfico de macromoléculas. Las CE son altamente especializadas, se orientan longitudinalmente en la dirección del flujo sanguíneo y poseen polaridad.

El incremento de la permeabilidad endotelial parece vinculado a un proceso de contracción celular mediado por el calcio y a una desorganización del citoesqueleto.

Diversos estímulos fisiopatológicos, como la trombina, generada como consecuencia de la activación de la cascada de la coagulación, o las lipoproteínas, producen cambios espectaculares en la permeabilidad endotelial. El efecto de la trombina parece ligado a una desorganización del complejo VE-caderina-catenina que forma las uniones intercelulares.

La acción inducida por las lipoproteínas ha sido mejor estudiada, y su efecto se ha observado in vitro, ex vivo e in vivo. Se ha involucrado a las proteínas rho y E-selectina como responsables del depósito de las mismas en el espacio subendotelial y la consiguiente desorganización del citoesqueleto celular.

El endotelio como regulador del tono vascular: Papel del óxido nítrico
Desde su caracterización, el óxido nítrico se ha revelado como la molécula más versátil que sintetiza el endotelio vascular, ya que posee la mayor parte de las propiedades ateroprotectoras: Vasodilatador, antiagregante plaquetario, inhibidor de la proliferación de las CML, antioxidante e inhibidor de las CAM y la adhesión de los monocitos, por lo que al alterarse su biodisponibilidad, los estímulos aterogénicos perturban profundamente la homeostasis vascular y potencian el desarrollo de lesiones ateroscleróticas.

La disminución de la luz vascular dependiente del endotelio es la manifestación más temprana de la Disfunción Endotelial y se ha demostrado en pacientes con dislipidemias (dependientes del colesterol y los triglicéridos), Diabetes Mellitus y Homocistinuria.

Demostrado está que las alteraciones endoteliales causadas por las lipoproteínas se deben a una disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico al parecer a través de la reducción neta de la actividad de la enzima eNOS por inhibición de las concentraciones de ARNm enzimáticos(3).

El endotelio como regulador del equilibrio homeostático/trombótico
El endotelio ejerce un papel central en la regulación de la homeostasia al aportar importantes elementos de los sistemas de coagulación, trombosis y fibrinólisis del organismo. Además de óxido nítrico, el endotelio produce prostaciclina, trombomodulina, moléculas con actividad heparina-like, ADPasa, fibronectina, trombospondina, factores de coagulación (fundamentalmente V), factor activador tisular del plasminógeno, urocinasa, entre otros.

La biosíntesis de estas sustancias se altera por los lípidos plasmáticos, particularmente las VLDL(4).

Significación fisiopatológica del equilibrio proliferación/apoptosis en el endotelio
En condiciones normales las CE tienen un índice de recambio muy bajo que aumenta, significativamente, en las zonas más vulnerables a la aparición de lesiones donde también se observa el mayor número de células en proceso de apoptosis. 

El flujo laminar se considera uno de los factores endógenos de mayor poder antiterogénico al proteger a las CE inhibiendo la apoptosis. 

Otros factores proaterogénicos como las LDL, las citocinas inflamatorias, las angiotensina II y las especies reactivas de oxígeno inducen apoptosis. 

La pérdida del endotelio y la exposición del contenido de las placas ateroscleróticas activa la adhesión/agregación de plaquetas que, a su vez, liberan localmente factores quimiotácticos y mitogénicos que ponen en marcha la reparación de la pared vascular, a partir de las CE de los bordes intactos de la lesión.  

La reendotelización se activa de forma inmediata por la pérdida de la inhibición por contacto de la replicación y por la liberación local de factores potenciadores, de crecimiento de endotelio vascular y derivado de fibroblastos.

Estos factores ejercen efecto trófico sobre las CE que puede prolongarse en el tiempo unido a las proteínas de la matriz extracelular. 

La reendotelización se activa de forma inmediata por la pérdida de la inhibición por contacto de la replicación y por la liberación local de factores potenciadores, de crecimiento de endotelio vascular y derivado de fibroblastos.

El óxido nítrico también desempeña su función en los mecanismos de reparación vascular al estimular la migración y la proliferación de las CE e inhibir la migración y la proliferación de las MCL.

Regulación de la función endotelial mediante el control de la expresión genética
La Disfunción Endotelial asociada a la aterogénesis implica una alteración profunda de su patrón de expresión génica que conlleva a la inducción de genes que, en condiciones fisiológicas, estarían reprimidos, así como la inhibición de otros expresados en condiciones normales. 

Uno de los principales moduladores de la expresión endotelial de genes es el régimen de flujo al que está expuesto el endotelio. 

De hecho, las lesiones ateroscleróticas humanas se localizan preferentemente en las bifurcaciones y curvaturas de los vasos, donde el flujo sanguíneo es lento u oscilatorio, mientras que las regiones de flujo laminar uniforme parecen estar relativamente protegidas del desarrollo de lesiones. 

En los últimos años se han identificado varios genes inducidos por flujo laminar como la ciclooxigenasa-2 y la eNOS que, en condiciones de flujo turbulento, no se activan. 

En la actualidad los mecanismos responsables de la modulación por flujo continúan en investigación.

Parece que estos efectos se deben, al menos en parte, a otros genes menos estudiados que se activan en condiciones de estrés y a la activación de múltiples factores de transcripción implicados en la activación/represión génica.

Actuaciones terapéuticas sobre el endotelio
Además de la modificación o supresión de los factores de riesgo, existen medicamentos que mejoran la función vasodilatadora del endotelio en diversos ensayos clínicos.

Entre estos fármacos se encuentran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los hipolipemiantes de la familia de las estatinas, los antioxidantes como las Vitaminas C y E, los estrógenos sintéticos y el ácido fólico(1).

Relación entre Disfunción Endotelial y retinopatías vasculares
El estudio de las enfermedades retinianas es muy importante, pues cualquier afección en esta capa nerviosa puede llevar a la ceguera. 

Además, el valor predictivo de las mismas, en muchos casos, es incalculable por cuanto esta vasculatura es accesible a la observación por métodos no invasivos y permite estimar la salud vascular de otros órganos vitales como corazón, riñones, cerebro, etc.

Dentro de estas enfermedades ocupan un lugar cimero las retinopatías vasculares o vasculopatías retinianas, que se clasifican en: 
- Enfermedades vasculares propiamente.
- Obstrucciones vasculares.

Al grupo de enfermedades vasculares propiamente dichas pertenecen aquellas que afectan directamente al sistema vascular retiniano en su conjunto: Retinopatía Esclerohipertensiva, Retinopatía Diabética, Retinopatía Toxémica y Retinopatía de la Prematuridad. 

Las obstrucciones vasculares pueden afectar tanto a las arterias como a las venas, en sus troncos principales o en sus ramas. 

En todas las entidades mencionadas subyacen procesos que traducen perturbación de las CE (Disfunción Endotelial) que favorecen el desarrollo de lesiones ateroscleróticas, al producirse un desequilibrio en la biodisponibilidad de las sustancias producidas por las mismas, lo que predispone a la agregación plaquetaria, la trombosis, la inflamación, la vasoconstricción o que produzca un incremento de la permeabilidad vascular, es decir, Disfunción Endotelial, que conducen al evento final de isquemia del tejido nervioso retiniano y a la pérdida, parcial o total según el caso, de la función visual.

Por otra parte, se consideran similares factores de riesgo vascular: Dislipidemia, Hipertensión Arterial, tabaquismo, Diabetes Mellitus, Homocisteína, radicales libres de O2, infecciones crónicas, mecanismos inflamatorios y déficit estrogénico en la etiopatogenia de las mismas, cuyo control o modificación parcial permite minimizar el progreso de estas entidades y en algunos casos la regresión anatómica de las lesiones vasculares.

CONCLUSIONES
Existe en la actualidad una gran expectativa científica en relación con las investigaciones en torno a la Disfunción Endotelial. 
Por conocer, si el tratar la Disfunción Endotelial correctamente y lograr su regresión mejoraría la evolución clínica de los enfermos.
Parece ser que la Disfunción Endotelial y los mecanismos etiopatogénicos involucrados en la misma son los responsables de los fenómenos aterogénicos que dan lugar a las retinopatías vasculares.

BIBLIOGRAFÍA
1. Badimón L, Martínez-González J. ENDOTELIO EN LA PROTECCIÓN VASCULAR: NUEVOS CONOCIMIENTOS. Rev Esp Cardiol 2002; 55: 17-26.
2. Martínez-González J, Llorente-Cortés V, Badimón L. BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR DE LAS LESIONES ATEROSCLERÓTICAS. Rev Esp Cardiol 2001; 54: 218-31. 
3. Oemar BS, Tschundi MR, Godoy M, Brovcovich V, Malinski T, Lüscher TF. REDUCED ENDOTHELIALNITRIC OXIDE SYNTHASE EXPRESSION AND PRODUCTION IN HUMAN ATHEROSCLEROSIS. Circulation 1998; 97: 2494-8.
4. Alonso R, Mata P, de Andrés R, Villacastin BP, Martínez-González J, Badimón L. SUSTAINED LONG-TERM IMPROVEMENT OF ARTERIAL ENDOTHELIAL FUNCTION IN HETEROZYGOUS FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA PATIENTS TREATED WITH SIMVASTATIN. Atherosclerosis 2001; 157: 423-9.

ANEXOS

Progreso de la Disfunción Endotelial
EJEMPLOS DE ALTERACIONES VASCULARES RETINIANAS

Retinopatía Diabética no Proliferativa 

Retinopatía Diabética Proliferativa

Retinopatía Esclerohipertensiva

Obstrucción arterial de la retina

Obstrucción venosa de la retina

AUTORES:
Dra. Idalia Triana Casado
Profesora Auxiliar de Oftalmología

Dr. Juan C. Medina Perdomo
Especialista de Primer Grado de Medicina General Integral
Residente de segundo año de Oftalmología

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS DR. SALVADOR ALLENDE
AÑO 2007

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