Monografias | Biología Molecular del Cáncer I: OncogenesBiología Molecular del Cáncer I: OncogenesResumen: Los oncogenes, junto con los genes supresores tumorales, contribuyen al desarrollo de células tumorales una vez que han sido alterados sus mecanismos de control por cambios estructurales o regulatorios específicos. Al estar involucrado un mismo oncogen en muchos escenarios tumorales enfatiza en la unidad de la biología del cáncer. La variedad de los cambios estructurales y regulatorios, tales como las mutaciones, las translocaciones, la inserción retroviral y la amplificación, que pueden activar a un mismo oncogen en diferentes tumores muestra una conexión directa entre genes activados y el fenotipo neoplásico, independientemente de los mecanismos de activación.(V) Resumen Introducción La
homeostasis de la cinética de las poblaciones
celulares es mantenida en los organismos en virtud de la acción concertada de
complejos mecanismos reguladores. En el organismo existen líneas celulares que
experimentan continuo recambio. La obtención de un fenotipo diferenciado y establecido descansa sobre la interacción celular. No
obstante es un prerrequisito indispensable en la diferenciación la sensibilidad
celular a las señales del medio y un adecuado procesamiento del mensaje. La
oncogénesis es un fenómeno consecuente con las alteraciones en el control de
la proliferación y diferenciación celular en el que se afecta la relación armónica
entre la célula y el ecosistema tisular [1]. Los
primeros aportes de carácter molecular sobre la patología de la célula
tumoral los brindo el conocimiento de algunos rasgos bioquímicos y rutas metabólicas
presentes en estas; el desarrollo de la Biología Molecular conjuntamente con
las técnicas de Genética Molecular han permitida un versión profunda y mas
detallada de la oncogénesis. Todos los fenotipos tumorales exhiben daño del
aparato celular como consecuencia de la afección de dos familias diferentes de
genes: (1) Genes dominantes que activan el crecimiento celular denominados Oncogenes
y (2) un segundo grupo que resulta silenciado y que sus productos normales
inhiben el crecimiento tumoral, denominados anti-oncogenes o Genes
Supresores Tumorales (TSG) [2]. Existen
evidencias para considerar que la activación de los oncogenes y el
silenciamiento de los supresores son dos eventos con equitativa responsabilidad
en la oncogénesis por lo que se ha sugerido la existencia de un efecto
cooperativo entre estas dos familias de genes. El presente trabajo es el
resultado de una revisión actualizada y del enfoque molecular de los oncogenes
en su dinámica a la transformación maligna; teniendo en cuenta su concepto,
clasificación, función e importancia medico terapéutica [1,2,3]. Oncogenes
de Factores de Crecimiento El
gen de un factor de crecimiento puede ser activado en una célula que esta
programada para responder a este pero no para producirlo. Cuando las células
son estimuladas a producir su propio factor de crecimiento ellas pueden
convertirse en células inmortalizadas en cultivos. No ha sido mostrada aun de
forma concluyente que circuito puramente autocrinos de este tipo contribuyan a
procesos oncogénicos espontáneos en humanos (Tabla
No. 1) [3,9,16,27].
Tabla
No. 1 Clase 1: Oncogenes de Factores de Crecimiento Oncogen
sis.
El PDGF es parcialmente codificado por el encogen v-sis que fue
originalmente aislado del Virus del
Sarcoma de los Simios (SSV). Este
factor de crecimiento es un paradigma, normalmente es liberado por trombocitos
que se desintegran después del sangramiento y estimulan el crecimiento de
fibroblastos. Este gen no es normalmente expresado en fibroblastos; la activación
ilegitima, por ejemplo, por un retrovirus puede inducir a los fibroblastos a
producir su propio factor de crecimiento. La producción de un factor de
crecimiento en células anormales es por tanto un modelo de activación de
oncogenes. Es un modelo conceptualmente importante [1,27-30].
El
proto-oncogen c-sis codifica para una de
las dos cadenas polipeptídicas de del PDGF,
la cadena b.
La activación accidental del gen por el retrovirus de los simios lo ha
convertido en un potente oncogen para los fibroblastos. Los genes retrovirales
están bajo el control de un complejo amplificador/promotor, que se encuentra en
las Regiones Terminales (LTR)
del genoma viral. La actividad del gen del PDGF
provocara un mecanismo autocrino de estimulación [27]. Normalmente
los monocitos y macrófagos expresan a c-sis, liberando PDGF,
atrayendo y estimulando los fibroblastos y las células musculares lisas a
proliferar. Este proceso puede jugar un importante papel durante la cicatrización,
así como durante la fibrosis pulmonar y hepática, el sarcoma de Kaposi y la
ateroesclerosis; ya que se ha demostrado que en las placas de ateroma se expresa
c-sis de forma amplificada (Tabla No. 2) [1, 31-33]. Tabla
No. 2 Alteraciones de sis en varias neoplasias Tipo
de Tumor Alteraciones Fibrosis
Pulmonar Expresión
amplificada de c-sis
en la Asbestosis. Fibrosis
Hepática Expresión
amplificada de c-sis. Sarcoma
de Kaposi Expresión
amplificada de c-sis. Ateroesclerosis Expresión
amplificada de c-sis. Tumores
Cerebrales Aumento
de la expresión del PDGF y su
receptor en astrocitomas. Aumento
de la expresión de la cadena b
del PDGF en epitelio hiperplásico
de lesiones malignas del cerebro. Cáncer
Colorectal Aumento
de la expresión de c-sis. Cáncer
de Mama Expresión
amplificada de c-sis.
Cáncer
de Cabeza y Cuello Expresión
amplificada de c-sis. El
PDGF es producido por varios tumores
humanos y es mitógeno para fibroblastos y células endoteliales. En los tumores
epiteliales tales como el carcinoma mamario, sin embargo, esta ausente la
expresión del receptor a
y b
del PDGF. Por tanto parece poco probable que el PDGF es un factor estimulador en muchos tipos tumorales con excepción
de tumores cerebrales donde el ligando y el receptor son expresados en
astrocitomas. La cadena b
de este factor de crecimiento es
además producida en el epitelio hiperplásico dentro de las lesiones malignas
del cerebro y estas también expresan su receptor tipo b;
por lo que puede jugar un papel en la estimulación Autocrina/Paracrina de
glioblastomas y del infiltrado de células endoteliales[1]. El
producto de este oncogen ha sido útil en la terapéutica del cáncer a través
de un anticuerpo monoclonal murino humanizado que
reconoce como diana al VEGF, conocido como Bevacizumab
o Avastin y
que se encuentra en fase 3 de ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer
colorectal y de mama. Los pacientes tratados solo con este anticuerpo han tenido
moderadas respuestas y los que se han combinado con la quimioterapia
convencional han tenido grandes respuestas [34-36].
La evaluación en carcinoma de células renales metastásicas ha enriquecido el
punto final de su preespecificada eficacia antes de lo esperado. En combinación
con el quimioterapéutico Capecitabina recibió la rápida aprobación de la FDA
para el tratamiento del cáncer de mama metastásico y ha sido combinado con Trastuzumab
en una doble estrategia terapéutica con anticuerpos para el cáncer de mama con
sobrexpresión de HER-2/neu
[37]. Los últimos ensayos clínicos han mostrado su
eficacia en cáncer colorectal avanzado combinándolo con el 5 Fluoracilo [38]. Oncogenes de Receptores de Factores de Crecimiento Un
gran número de oncogenes codifican para formas mutantes de receptores de
superficie de factores de crecimiento, muchos de ellos con actividad tirosina
quinasa intrínseca. Estas oncoproteínas provocan una transformación maligna
al mantener una señal mitogénica independiente de su interrelación con el
ligando. También las formas no mutadas de esto genes pueden causar transformación
siempre que exista ligandos disponibles en el suero (Tabla
No.3) [3,16].
Además
de los receptores con actividad tirosina quinasa otros productos oncogénicos
pueden tener actividad tirosina quinasa; el numero de proteínas con actividad
tirosina quinasa alcanza hasta varias decenas, aunque son perfectamente
agrupadas en tres categorías: (1) Aquellas proteínas ancladas en la membrana
celular con dominios extracelular y citoplasmáticos como el caso del oncogen erbB
que codifica a una forma mutada del receptor del Factor
de Crecimiento Epidérmico (EGF),
(2) proteínas citoplasmáticas con tendencia a anclarse en la membrana celular
como el caso del oncogen src y (3) proteínas nucleares como el oncogen abl
[9,27,28,39]. Otras
proteínas transformantes son las llamadas serina/treonina quinasas, cuyo blanco
de fosforilación son los residuos aminoacídicos de serina y treonina en los
sustratos. En esta familia se encuentra la proteína quinasa C, la que se
considera un mediador de los promotores tumorales
y el producto de los oncogenes como raf y mos.
La proteína quinasa C es el efector de la señal mediada por la hidrólisis del
Fosfatidil Inositol 4.5 bifosfato y es el vehículo de varios promotores
tumorales; a pesar de esto no se han descrito hasta el momento receptores con
actividad serina/treonina quinasa intrínseca, por lo que los productos de estos
oncogenes pertenecen a la clase de los transductores citoplasmáticos [39-42]. Las
proteínas con actividad tirosina quinasa se tornan transformantes cuando sus
genes son mutados o anormalmente expresados, en general cuando los patrones de
sustratos a fosforilar se alteran [43-46].
Oncogen
erbB2/neu.
El oncogen neu también conocido como
HER-2 o c-erbB2 fue primeramente
descrito asociado al neuroblastoma después del tratamiento de ratas con el
carcinógeno etilnitrosourea. El proto-oncogen humano reside en el cromosoma 17
y codifica para una glicoproteína de 185 KDa (p185) relacionada con el receptor
del EGF y es el progenitor de un
oncogen aislado en el Virus de la
Eritroblastosis de Aviar (AEV)
que codifica para la región interna de dicho receptor conservando su actividad
intrínseca tirosina quinasa. Neu
pertenece a una familia de genes erbB
que codifican para receptores que poseen un dominio extracelular rico en cisteína,
un dominio transmembránico y un dominio intracelular tirosina quinasa. La región
extracelular alterada del receptor provoca la perdida de la influencia
reguladora normal que controla la actividad tirosina quinasa (Tabla
No. 4) [47-48].
Tabla
No. 4 Alteraciones de neu en varias neoplasias Tipo
de Tumor Alteraciones Cáncer
de Mama En
el 16-20% de los tumores que se observo amplificación génica se observo
un pobre pronóstico y la diseminación del cáncer. En
el 17-30% de los tumores se observo una sobrexpresión de la proteína
p185, no así en el tejido normal o benigno. Además fue correlacionado
con la amplificación génica. Es un predictor independiente de la
supervivencia en pacientes con nódulos positivos. Pacientes
con niveles detectables en suero correlacionados con la metástasis. Cáncer
de Ovario La
sobrexpresion de p185 se observo en un 26-32% de los tumores examinados
correlacionado con una pobre supervivencia. Glioma Sobrexpresión
del receptor deL EGF asociada a su amplificación génica. Carcinoma
de Vejiga Sobrexpresado
en el 87% de los tumores invasivos correlacionado
con el estado del tumor. El
48% de los tumores con sobrexpresión se correlaciona con el carácter
invasivo y el tiempo de recurrencia. Cáncer
de Esófago Sobrexpresion
en el 48% de los tumores y el 47% de los tumores que sobrexpresaron se
correlacionan con un pobre pronóstico. Esta
forma del receptor es en ocasiones excesivamente expresada en carcinomas de células
escamosas así como en adenocarcinomas de glándulas mamarias y salivares. La
amplificación de ese gen se ha visto relacionada con un pobre pronóstico de
vida, con la diseminación de los tumores y con el curso clínico de la
enfermedad en específico en cáncer de mama y de ovario [49-53]. Este
oncogen puede ser utilizado como herramienta en la determinación del pronóstico,
del tiempo de recaída y de la supervivencia en 5 años en pacientes con
adenopatías. Fueron encontrados además altos niveles en suero en pacientes con
metástasis. Actualmente se utiliza en el diagnostico por imágenes in vivo
utilizando anticuerpos monoclonales conjugados con isótopos radiactivos como el
tecnecio 99 y el indio 111, lo cual permitido la detección de tumores y
lesiones ocultas y ha potencializado el monitoreo de la enfermedad y los planes
terapéuticos (Tabla No.5) [54-57]. Table
No. 5. Sobreexpregion de receptores erbB en diferentes Tumores. Tipo
de Cáncer Porciento
de Sobrexpresion erbB1 erbB2 erbB3 erbB4 Mama 14-91 10-37 Si Si Ovario 30-75 20-32 Si Si Renal 50-90 24-40 Si ND Pulmón 40-80 3-56 Si Si Cabeza
y Cuello 30-75 32-62 Si Si Colon
y Recto 25-77 7 ND ND Páncreas 30-50 ND ND Si Glioma 40-50 ND ND ND ND:
Sin datos suficientes. El
uso en la terapéutica también ha tenido grandes resultados utilizando
anticuerpos monoclonales conjugados y no conjugados. A
través del uso de la tecnología recombinante fue desarrollado por Genentech un
monoclonal murino de la clase IgG1 humanizado, Trastuzumab, y utilizado especialmente en pacientes con cáncer
de mama avanzado con sobrexpresión de la proteína p183HER-2 [58].
En un ensayo clínico con estudio inmunohistoquímico se utilizo asociado a la
quimioterapia (Antraciclina y Ciclofosfamida o Paclitacel) se observo una baja
mortalidad al año (22% vs 33%; p=0.008), alta supervivencia (media 25.1 vs 20.3
meses; p=0.01) y un 20% de riesgo de muerte [59]. Este medicamento ha sido combinado
con múltiples drogas citotóxicas, creando nuevas estrategias para el
tratamiento del cáncer de mama metastásico [60].
La disfunción cardiaca clase III y IV se ha observado en el 27% del grupo
tratado con Antraciclina, Ciclofosfamida y Trastuzumab comparados con grupos tratados solo con Antraciclina
y Ciclofosfamida [59]. Los
efectos cardiotóxicos han sido un factor limitante en su uso desde que fue
aprobado por la FDA en 1998 [61-70]. Además
de este se ha desarrollado un anticuerpo biespecífico que se une simultáneamente
a los receptores Fc para la IgG tipo I (FcgR
I)
y al producto proteico del oncogen HER-2/neu; esta diseñado
para dirigir las células con FcgR
I,
como los monocitos y macrófagos, a fagocitar o matar las células tumorales que
expresen HER-2/neu,
se conoce como MDX-210,
se encuentra en fase 3 de ensayos clínicos
[71]. Es inmunológicamente
activo en dosis toleradas [71, 72] y utilizado en cáncer de ovario que sobrexpresa
HER-2/neu así como cáncer renal, de mama, colorectal y prostático [72]. Oncogenes
de Transductores de Señal La
tercera clase de oncogenes codifica para proteínas mutantes citoplasmáticas,
en estas oncoproteínas predominan dos funciones fundamentales la actividad
quinasa y la GTPasa. Como el grupo de los receptores, los proto-oncogenes de
esta categoría con actividad quinasa pueden ser transformados en oncogenes
debido a cambios estructurales que incrementen su actividad quinasa [3,9,16,73].
Las
oncoproteínas con actividad GTPasa son una larga familia, sus miembros pueden
encontrarse asociados a la membrana o libres en el citoplasma. Estas proteínas
son formas mutadas de la proteína G en especifico de la subunidad a
(Tabla No. 6)
[74-76].
Tabla
No. 6 Clase 3 Oncogenes de Transductores Citoplasmáticos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||