Monografias | Adriamicina y Extravasación

INTRODUCCIÓN

La extravasación de Adriamicina (Doxorubicina) es un serio problema ( 1, 2 ) que produce inflamación local en el área con infrecuente resolución de la misma o frecuente progresión con:  pérdida de piel ( 3 ), úlceras crónicas ( 4, 5 ) y daños de estructuras vitales como nervios, tendones y músculos ( 1 ).

Fenómenos muchas veces subestimados ( 1 ) que puede ir desde un eritema menor hasta una necrosis local severa ( 6 ) con una morbilidad significativa ( 7 ) donde la integridad funcional del brazo puede comprometerse por un daño severo de piel ( 8 ) que es difícil de manejar y no siempre puede ser reparado sin secuelas ( 8, 9 ).

MECANISMO   DE   PRODUCCIÓN  

Aunque el mecanismo de daño y muerte celular con formación de úlcera no es aún bien conocido (5, 6 ) se cree sea debido a la liberación de radicales libres en los tejidos  blandos ( 3, 10 ).  

La actividad citotóxica de la Doxorubicina es debida en parte a su estructura quinona, la cual conduce a la formación de intermediarios citotóxicos oxigenados ( 11 ).  

COMPLICACIONES   Y   SECUELAS  

1. - Daños de estructuras vitales como nervios, tendones y músculos ( 1, 3 ).

2. - Úlceras crónicas ( 5 ).

3. - Cáncer de piel ( 12, 13 ).

4. - Necrosis epidérmica y fibrosis dérmica ( 7 ).

5. - Deterioro de la función del miembro ( 8 ). Sobre todo cuando la extravasación ocurre en el dorso de la mano o en la fosa cubital. Ambas condicionan una larga hospitalización, algunas veces de hasta 80 días. Por lo tanto, no deben ser usados estos sitios para la inyección de drogas citotóxicas ( 14 ).

6. - Reapertura de ulceraciones por extravasaciones previas, en la actualidad ya cicatrizadas, al administrarse la droga nuevamente, en otros sitios. Rara. ( 15 ).

7. - Síndrome dermatológico conocido como Síndrome de mano - pie ó Síndrome de eritrodisestesia palmar - plantar (PPES), producido por la Doxorubicina liposómica pegilada, el cual puede prevenirse reduciendo la dosis del citotóxico, alargando el intervalo de administración de la droga o, en todo caso, retirando el medicamento (16 ).

DIAGNOSTICO

Debe ser temprano ( 17 ). Ante el menor signo de extravasación debe ser suspendida, de inmediato y rápidamente, la administración del citostático, para evitar lesiones y secuelas ( 14 ).

El análisis microscópico fluorescente, se ha utilizado como un método confiable para la detección y delimitación de la extravasación ( 14 ).

METODOS   Y   FORMAS   DE   TRATAMIENTO

1. - Oxigenación Hiperbárica  (HBO)  ( 1, 11, 18 )

El papel de la Oxigenación Hiperbárica (HBO), en el daño tisular por mediadores de radicales libres aún no está claro. La HBO tiene efectos contradictorios, ya que por una parte puede aumentar la producción de radicales libres de oxígeno y por otra estimular el mecanismo de defensa antioxidativo.

Análisis bioquímicos de las biopsias de úlceras de piel producidas por este citostático, para medir parámetros de producción de radicales libres de oxígeno y determinar el papel de HBO, indican niveles bajos de óxido de xantina, tanto en grupos que recibieron tratamiento con OHB, como los que no lo recibieron.

Sin embargo, fueron encontrados niveles elevados de malonildialdehido (MDA), los que constituyen una evidencia indirecta de  producción de radicales libres en el tratamiento con HBO, lo que puede incrementar el daño celular inducido por estos radicales libres.

Se concluyó que el tratamiento HBO potencializa el daño celular producido por Doxorubicina ya que los niveles elevados de MDA sugieren un efecto citotóxico directo aditivo por incremento de la peroxidación de la membrana lipídica.

Por lo tanto la terapia con HBO puede ser deletérea y contraproducente, en el estadio temprano (pre ulceroso) de la extravasación de Doxorubicina ( 11 ).

2. - El debridamiento local quirúrgico extenso temprano ( 17, 19 ) con cierre retrasado, evita larga hospitalización y resultados incapacitantes ( 20 ), ya que limita la propagación de la necrosis ( 21).

El cierre se realiza con injertos de piel libres ( 6,14, 22) y posterior rehabilitación.

3. - Succión quirúrgica temprana y lavado con solución salina  ( 17 ). Se realiza a través de múltiples incisiones pequeñas de piel en el área de extravasación. Primeramente se succiona y luego se lava con solución salina. Luego reposo con el miembro elevado por 24 horas.

4. - Presión subatmosférica. Presiones de 125 mm de HG, aplicadas localmente una hora después de la extravasación previenen la formación de úlceras ( 5 ).

5. - Depuradores de radicales libres (antioxidantes) para prevenir la necrosis:

-         EGb 761: el más efectivo ( 3 ).

-         Pentoxifilina. ( 3 )

-         Acetato de alfatocoferol. ( 3 )

-         Succinato de alfatocoferol. ( 3 )

-         Alfatocoferol en emulsión con hidroxitolueno butilado ( 23 ).

-         Alfatocoferol en gel con ácido ascórbico ( 23 ).

-         Lanolina tópica ( 3 ).

-         Dimetil sulfóxido [DMSO] ( 24 )al 99% tópico. Se aplica 4 veces al día durante 14 días(16 ).

-         Dimetil sulfóxido [DMSO] al 10% y al 20% con vitamina C un mg/ml ( 7 ).

AGENTES   DE  DIFERENCIACIÓN ( 24 ).

Los modelos de transformación maligna incluyen el concepto de detención de la maduración. La observación clínica de las masas diferenciadas residuales después del tratamiento de tumores de células germinales o neuroblastoma con quimioterapia citotóxica, sugirió que la terapia dirigida a promover la diferenciación de la célula tumoral, puede ser eficaz. Los estudios in vitro han demostrado que una variedad de compuestos pudieran inducir a las células  tumorales a diferenciarse y mostrar características de un fenotipo más maduro. Agentes como los retinoides, la vitamina D, los ésteres del forbol, y los componentes  polar/planar, tales como el Dimetil sulfóxido [DMSO], se han caracterizado extensivamente por sus efectos sobre las líneas de células tumorales. 

6. - Factor de estimulación de colonia granulocito- macrófago ( 25 ).

 7. - Infiltración con hialuronidasa ( 4 ): Disminuye la velocidad de formación de úlceras entre el 50% y el 60% y su tamaño en un 50%.

El mecanismo de la hialuronidasa es disminuir temporalmente la viscosidad del ácido hialurónico, componente de un grupo de sustancias. De este modo, permite la gran difusión de Doxorubicina dentro del tejido circundante y por consiguiente disminuye su concentración local.

8. - Hipotermia local más inyección o clisis local con hialuronidasa, seguida de escisión quirúrgica del tejido involucrado ( 4 ).

9. - Infiltración local de heparina sódica. Si se realiza hasta antes de 15 minutos después de extravasación, disminuye la velocidad de formación de úlceras entre el 20 y el 40% y su tamaño en el 67% ( 4 ).

10. - Factor de liberación de corticotropina (CRF). Reduce la inflamación aguda en la extravasación local de Doxorubicina. Se utiliza para el tratamiento del espasmo del párpado o blefaroespasmo. Reduce no sólo el arribo súbito de monocitos y macrófagos, sino que además, protege la piel en el sitio de la extravasación, por lo que disminuye la extensión del daño tisular ( 26 ).

11. - Condrointinsulfatasa  y  mucopolisacaridasa. Se utilizan de forma similar a la  hialuronidasa. Se administran subcutáneamente alrededor del área de extravasación y pueden repetirse 24 horas después. Además, puede seguirse de DMSO al 90% aplicado tópicamente en el área 4 veces al día durante 2 semanas ( 27 ).

12. - Inyección local de solución salina. Se inyecta una cantidad que fluctúa entre 20 y 90 ml, en dependencia del sitio de extravasación. Luego se aplican corticosteroides tópicos y se cubre ( 22 ).

13. -  N acetilcisteína ( 28 ). Es muy conocida su acción mucolítica. También se ha utilizado aprovechando sus acciones antiinflamatorias, como por ejemplo en instilaciones vesicales para contrarrestar la irritación de los citostáticos. De igual manera ha comenzado a preconizarse su uso en sus extravasaciones.

14. -  Catéteres Port-A-Cath. Se utilizan de forma profiláctica. Se insertan en la vena cava, preferentemente superior, a través del tejido celular subcutáneo bajo anestesia local. Estos catéteres permanentes permiten la inyección del citostático a través de su extremo libre en piel, el que está disponible para estas funciones. ( 29 )

EXTRAVASACIÓN  DE  DOXORUBICINA.

PROPOSICIÓN     DEL    TRATAMIENTO EN    NUESTRO    MEDIO.

GRUPO  PROVINCIAL  DE  ANGIOLOGIA  Y  CIRUGÍA  VASCULAR.

A.    Prevención.

La enfermera juega un papel fundamental en la prevención y tratamiento de esta seria complicación y es la prevención, por su parte, el arma fundamental de la terapéutica:

1.      Preparación cuidadosa de la solución de Doxorubicina a infundir. Debe lograrse la máxima dilución del citostático en  la solución escogida, de acuerdo a las indicaciones del fabricante y las características del paciente.

2.      Preparación del sitio de punción venosa con todas las normas de asepsia y antisepsia.

3.      Escoger una vena de calibre adecuado, de los miembros superiores, que no esté puncionada recientemente, ni presente esclerosis o flebitis.

4.      No utilizar las venas del dorso de la mano. Las úlceras necróticas a este nivel ante eventuales extravasaciones, comprometen los superficiales tendones extensores de los dedos y desencadenan importantes secuelas.

5.      Ojalá que tampoco se utilicen las venas de la región antecubital. La arteria humeral y el nervio mediano quedarían expuestos o lesionados ante una lesión a este nivel.

6.      Infusión endovenosa de la solución a la menor velocidad posible. Esto evitará la irrupción de la droga con lesión del endotelio venoso y la flebitis y esclerosis subsiguientes.

7.      Tener a mano como parte del material para el tratamiento con citostáticos:

-         Solución salina fisiológica: frascos para infusión endovenosa de 500 cc.

-         Equipos de venoclisis.

-         Agujas.

-         Hielo.

-         Bolsas de nylon para el hielo.

-         Heparina:  Bulbo de 5 cc = 250 mg = 25 000 U. I.   Ámpula  de 1 cc = 50 mg = 5000 U. I.

-         Hialuronidasa.  ( Hylase ) Ampulas de 1500 U. I.

-         Pomada o crema de esteroides: Triamcinolona, Clobetasol, Dermovate u otras.

-         Gasa en rollos.

-         Algodón.

-         Apósitos.

B.   En   el  momento  de  la   extravasación.

Por parte de la enfermera:

1.      Detención de inmediato de la infusión ante la más mínima sospecha de extravasación: dolor intenso, aumento de volumen de la zona, cambios de colorac

2.      Si se comprueba la extravasación, retirar de inmediato la infusión, dejando la aguja "in situ". En ese mismo instante aplicar en la zona y sus alrededores, hielo, fomentos fríos o cualquier forma de disminución de la temperatura local.

3.      Llamar de inmediato al médico.

Por parte del médico:

1.      Inyectar por la aguja inicial, una solución que permite la dilución en el TCS de la extravasación.

2.      Esta solución se prepara como se expresa a continuación.

Solución salina fisiológica, 100 cc con:

a.      1 cc de Heparina. ó

b.      1 ámpula de Hialuronidasa. ( Hylase: 1500 U.I. )

3.      Realizar, antes de los 15 minutos de la extravasación, la inyección en el TCS entre 20 y 90 cc de la solución preparada, la que permitirá disolver el citostático extravasado, así como favorecerá su reabsorción, atenuando los efectos tóxicos locales.

4.      Cubrir la zona con crema de esteroides: Triamcinolona, Clobetasol, Dermovate, u otros.

5.      Cubrir el área con sólo una o dos vueltas de gasa.

6.      Aplicar hielo, fomentos o bolsas frías durante 1/2 hora de cada 2.

7.      Si está disponible, se suministrará una tableta de Pentoxifilina-400 (Trental, Hemovás, Elorgán) cada 12 horas por vía oral.

8.      También pueden suministrarse Vitaminas E y C, 2 veces al día, como antioxidantes.

9.      Mantener las medidas 4, 5, 6, 7 y 8; como tratamiento local y sistémico durante siete días.

10. Vigilar la zona durante ese tiempo, en espera de la aparición de zonas de necrosis de piel, o su resolución.

11. No utilizar OHB si no se establece una ulceración necrótica de la piel.

 C.    En el estadío de necrosis de piel y TCS.

1.      Valoración por Angiología y Cirugía Vascular, o Quemados y Cirugía Reconstructiva, u Ortopedia y Traumatología.

2.      Utilizar fomentos a temperatura ambiente de Permanganato de Potasio a 1 X 8000 de 1/2 a 1 hora, 3 veces al día.

3.      Antibióticos orales o sistémicos en dependencia del estado de la zona y del paciente, quien sufre de un proceso neoplásico.

4.      Cura local diaria, que puede llegar a la toilette quirúrgica, con resección de todo tejido esfacelado y dañado.

5.      Valoración del OHB en la fase de úlcera necrótica, para favorecer la aparición de granulación.

6.      Valorar injerto libre de piel cuando el área esté cubierta de granulación útil.

 D.    Rehabilitación

 Debe comenzar tempranamente, desde la etapa de lesión necrótica buscando mantener todos los movimientos de la extremidad. Más tarde, luego del cierre de la piel, se realizará por el Departamento Especializado.

Rehabilitación de las secuelas: impotencia funcional de la mano, dedos,  codo, etc.

 CONCLUSIONES

A pesar de su apariencia benigna, la situación creada por la extravasación de Adriamicina (Doxorubicina) es una situación de  emergencia ( 8, 30 ) y requiere un adecuado, rápido y enérgico tratamiento, dadas las severas complicaciones y secuelas que da lugar..

La principal herramienta de este tratamiento es una obligada prevención.

BIBLIOGRAFIA.

1.      Aktas S, Toklu AS, Olgac V     Hyperbaric oxygen therapy in adriamycin extravasation: an experimental animal study. Ann Plast Surg 2000 Aug;45(2):167-71

2.      Lokich J Doxil extravasation injury: a case report. Ann Oncol 1999 Jun;10(6):735-6

3.      Bekerecioglu M, Kutluhan A, Demirtas I, Karaayvaz M Prevention of adriamycin-induced skin necrosis with various free radical scavengers. J Surg Res 1998 Feb 15;75(1):61-5

4.      Disa JJ, Chang RR, Mucci SJ, Goldberg NH Prevention of adriamycin-induced full-thickness skin loss using hyaluronidase infiltration. Plast Reconstr Surg 1998 Feb;101(2):370-4

5.      Morykwas MJ, Kennedy A, Argenta JP, Argenta LC  Use of subatmospheric pressure to prevent doxorubicin extravasation ulcers in a swine model. J Surg Oncol 1999 Sep;72(1):14-7.

6.      Dini D, Forno G, Gozza A, Silvestro S, Bertelli G, Toma S, Filippi F, Passarelli B Combined management in the treatment of epidoxorubicin extravasation. A case report. Support Care Cancer 1995 Mar;3(2):150-2

7.      Hajarizadeh H, Lebredo L, Barrie R, Woltering EA Protective effect of doxorubicin in vitamin C or dimethyl sulfoxide against skin ulceration in the pig.  Ann Surg Oncol 1994 Sep;1(5):411-4

8.      Casanova D, Aubert JP, Bardot J, Legre R, Magalon G, Bureau H Accidents of chemotherapy involving the upper limb. J Chir (Paris) 1995 Jan;132(1):13-9

9.      Harwood K, Herrmann R Extravasation in intravenous chemotherapy. Dtsch Med Wochenschr 1994 Mar 11;119(10):359-60

10. Emiroglu M, Ercocen AR, Demirseren ME, Yenidunya S, Edah N  Histopathological changes in adriamycin extravasation injury. Ann Plast Surg 1998 Jul;41(1):103-4

11. Monstrey SJ, Mullick P, Narayanan K, Ramasastry SS Hyperbaric oxygen therapy and free radical production: an experimental study in doxorubicin (Adriamycin) extravasation injuries. Ann Plast Surg 1997 Feb;38(2):163-8

12. Silverman HI More on Skin cancer after the extravasation of doxorubicin. N Engl J Med 1995 Jul 27;333(4):257

13. Lauvin R, Miglianico L, Hellegouarc'h R Skin cancer occurring 10 years after the extravasation of doxorubicin. N Engl J Med 1995 Mar 16;332(11):754

14. Andersson AP, Dahlstrom KK Clinical results after doxorubicin extravasation treated with excision guided by fluorescence microscopy. Eur J Cancer 1993;29A(12):1712-4

15. Wilson J, Carder P, Gooi J, Nishikawa H Recall phenomenon following epirubicin. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1999;11(6):424-5

16. Lopez AM, Wallace L, Dorr RT, Koff M, Hersh EM, Alberts DS  Topical DMSO treatment for pegylated liposomal doxorubicin-induced palmar-plantar erythrodysesthesia. Cancer Chemother Pharmacol 1999;44(4):303-6

17. Vandeweyer E, Deraemaecker R  Early surgical suction and washout for treatment of cytotoxic drug extravasations. Acta Chir Belg 2000 Feb;100(1):37-8

18. Golembe E Re: Hyperbaric oxygen therapy and free radical production: an experimental study in doxorubicin (adriamycin) extravasation injuries. Ann Plast Surg 1997 Jul;39(1):105

19. Fleming A, Butler B, Gault D Surgical management after doxorubicin and epirubicin extravasation. J Hand Surg [Br] 1999 Jun;24(3):390

20. Heitmann C, Durmus C, Ingianni G Surgical management after doxorubicin and epirubicin extravasation. J Hand Surg [Br] 1998 Oct;23(5):666-8

21. Manglani HH, Marco RA, Picciolo A, Healey JH Orthopedic emergencies in cancer patients. Semin Oncol 2000 Jun;27(3):299-310

22. Scuderi N, Onesti MG Antitumor agents: extravasation, management, and surgical treatment. Ann Plast Surg 1994 Jan;32(1):39-44

23. Lucero MJ, Vigo J, Rabasco AM, Sanchez JA, Martin F Protection by alpha-tocopherol against skin necrosis induced by doxorubicin hydrochloride. Pharmazie 1993 Oct;48(10):772-5

24. Harrison's Principles of Internal Medicine, 14^th Edition on CD-ROM 1998

25. Shamseddine AI, Khalil AM, Kibbi AG, Abu Nasr TA, Seoud MA, El Saghir NS Granulocyte macrophage-colony stimulating factor for treatment of chemotherapy extravasation. Eur J Gynaecol Oncol 1998;19(5):479-81

26. McLoon LK, Wirtschafter J Local injections of corticotropin releasing factor reduce doxorubicin-induced acute inflammation in the eyelid. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997 Apr;38(5):834-41

27. Comas D, Mateu J Treatment of extravasation of both doxorubicin and vincristine administration in a Y-site infusion. Ann Pharmacother 1996 Mar;30(3):244-6

28. Schwartsmann G, Sander EB, Vinholes J, Sanvitto G, Marques AR, Wissmann G, Leite VL, Ashton PW, Kalakun L, Brunetto AL N-acetylcysteine protects skin lesion induced by local extravasation of doxorubicin in a rat model. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992  Aug;14(3):280-1

29. Rojas G, Gerson R, Cervantes J, Arcos L, Cillalobos A Reservorio subcutáneo venoso como acceso vascular en el paciente oncológico. XXIII Congreso del Capítulo Latinoamericano de la Sociedad Internacional de Cirugía Cardiovascular. Punta del Este, Uruguay. 1996, 24 - 27 noviembre.

30. Navarro TM  Emergency! Chemotherapy extravasation. Am J Nurs 1998 Nov;98(11):38

Autores:

 Dra. Dalia Sánchez de la Guardia.

Dr. Juan E. Yara Sánchez.

 Dra. Nelsa María Sagaró del Campo

 Fecha de realizado: 2004.

Datos de la autora principal:

Especialista en Angiología

Servicio de Angiología y Cirugía Vascular

Hospital Provincial "Saturnino Lora"

Santiago de Cuba.

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