Monografias | Genes relevantes en el cáncer

Introducción
El proceso de la división celular depende de una secuencia de eventos muy bien controlados por la transcripción y traducción de ciertos genes. Cuando este proceso no ocurre como debería de ser, el resultado puede ser el crecimiento descontrolado de la célula. De los 25,000 a 30,000 genes del genoma humano, sólo un grupo parece importante para la prevención, desarrollo, y progresión del cáncer. Se ha encontrado que estos genes están funcionando mal o no funcionan en varios tipos de cánceres. Los genes del cáncer identificados caen en dos grupos: los oncogenes y los genes supresores tumorales.
Los genes cuyas proteínas estimulan o aumentan la división y la viabilidad de las células se denominan oncogenes. Estos genes se comportan como dominantes, lo que significa que se requieren una sola copia alterada del gen en una célula para que se exprese el fenotipo canceroso. La segunda clase comprende los genes supresores tumorales, de carácter recesivo, necesitan que ambas copias del gen se alteren en una célula para que ocurra la transformación cancerosa. Las versiones normales de los genes en el primer grupo se llaman proto-oncogenes. 

Oncogenes importantes
Varios genes han sido identificados como proto-oncogenes. Varios de estos genes son responsables de proveer las señales positivas que conllevan a la división celular. Algunos proto-oncogenes sirven para regular la muerte celular. Las versiones defectivas de estos genes, conocidos como los oncogenes, pueden causar que una célula se divida de una manera irregular. Este crecimiento puede ocurrir en ausencia de señales de crecimiento normales, tales como las señales de los factores de crecimiento. Una característica clave de la actividad oncogénica es que una sola copia alterada lleva al crecimiento descontrolado. Esto contrasta con los genes supresores de tumor en donde ambas copias necesitan ser defectivas para llevar a la división celular anormal.

Los proto-oncogenes que han sido identificados hasta hoy tienen funciones muy diferentes en la célula. A pesar de las diferencias en sus funciones normales, estos genes contribuyen a la división celular descontrolada si se encuentran presentes en la forma mutante (oncogénica). Las proteínas mutantes pueden retener algunas de sus capacidades anteriores, pero ya no tienen la misma sensitividad hacia los controles que las regulan. Algunos ejemplos de oncogenes son:

HER-2/neu (erbB-2): un receptor de factores de crecimiento. 
ras: una molécula para la transducción de señales. 
myc: un factor de transcripción. 
src: una tirosina quinasa. 
hTERT: una enzima que funciona en la replicación celular. 
Bcl-2: una proteína asociada a la membrana que previene la apoptosis

Genes supresores de tumor
Los supresores de tumor son genes cuyos productos sirven para controlar la división celular. Ellos difieren de los oncogenes en que los productos que producen inhiben la división de las células si las condiciones para su crecimiento no son completados. Las condiciones que activarían los "frenos" de la célula incluyen daños al ADN, falta de factores de crecimiento o defectos en el aparato de la división. Una clave para entender los supresores de tumor está en que la pérdida de la función estos genes es la causa de los problemas. Esto contrasta con los oncogenes en que estos últimos usualmente han recobrado su función (o perdido la habilidad de ser controlados) en su forma mutante. Dos ejemplos importantes de genes supresores son:

p53 (TP53): un factor de transcripción que regula la división celular. 
Rb: controla la disponibilidad de un factor de transcripción. 
BRCA: involucrado en la reparación del ADN. 

Cambio genético
Los comportamientos anormales demostrados por las células cancerosas son el resultado de una serie de mutaciones en genes reguladores claves. Las células se vuelven progresivamente más anormales mientras más genes son dañados. Muchas veces, los genes que controlan el reparación del ADN también se deterioran, dejando a las células más susceptibles al desorden genético.
Se piensa que la mayoría de los cánceres surgen de una sola célula mutante. Mientras las células se dividen, las células "hijas" que resultan también pueden adquirir diferentes mutaciones y diferentes comportamientos durante un cierto plazo de tiempo. Aquellas células que se ganan una ventaja en la división o resistencia a la muerte celular usualmente reemplazarán la población mayor de las células. De esta manera, las células tumorales son capaces de adquirir una gran variedad de habilidades que no son normalmente vistas en una versión sana del tipo de célula representada. Esto explica por qué el cáncer se considera una enfermedad genética, aunque la mayoría de los tumores malignos no son hereditarios.

Mutaciones del ADN
Los genes del cáncer pueden sufrir dos cambios básicos: genéticos y epigenéticos. Los cambios genéticos se producen por mutaciones del ADN que afectan la secuencia de bases del material genético. Las alteraciones epigenéticas involucran la metilación de bases específicas o cambios en la cromatina, aspecto que no se desarrollará en este trabajo.
Recordemos que en la traducción, está basado en la "lectura" del ARNm que fue sintetizado en el proceso de la transcripción. Cualquier cambio en el ADN que codifica un gen producirá una alteración del ARNm que es producido. Desde luego, el ARNm alterado puede conllevar a la producción de una proteína que ya no funciona como debe ser. El cambio de un solo nucleótido en el ADN de un gen puede producir una proteína que no funciona para nada. 

Las alteraciones genéticas se pueden clasificar en dos categorías. La primera categoría está compuesta de cambios que alteran solamente uno o algunos nucleótidos en la cadena del ADN. Estos tipos de cambios se llaman mutaciones puntuales.

Los codones de tres letras leídos por los ribosomas pueden ser cambiados por mutaciones en una de las tres maneras:
Mutaciones sin sentido: El codón nuevo causa que la proteína sea truncada prematuramente, produciendo una proteína que es más corta que la normal y que normalmente no tiene función alguna.

Mutaciones de sentido equivocado: El codón nuevo causa que un aminoácido incorrecto sea incorporado en la proteína. Los efectos en la función de la proteína dependen de lo que haya sido incorporado mal en lugar del aminoácido original. El cambio en la estructura primaria de la proteína codificada por el gen mutado provoca cambios conformacionales y de la función del producto génico, con implicaciones en los mecanismos de control del ciclo celular y en otras actividades celulares.

Mutaciones por construcción corrida: La pérdida o la ganancia de 1 o 2 nucleótidos causa que el codón afectado y todos los codones que siguen a continuación sean leídos incorrectamente. Esto produce una proteína muy diferente y en muchos casos sin función alguna.

Mutaciones espontáneas
Las bases de nuestro ADN pueden ser alteradas o perdidas por medio de errores de replicación o eventos moleculares al azar no reparados. Por ejemplo, la pérdida de un grupo amino en la citocina, una base normalmente presente en el ADN, lleva a la producción de uracilo, una base que normalmente no está presente en el ADN. Si este cambio no es detectado y corregido, una mutación puede resultar. Ocasionalmente la base entera puede ser perdida a causa de un corte en la unión entre la espina del ADN y la base. Esto deja un espacio en la doble hélice del ADN, la cual, si no es reparada, puede conllevar a una mutación en la siguiente ronda de replicación.

El papel de las mutaciones en el cáncer
Las mutaciones en los genes regulatorios claves (los supresores de tumor y los protooncogenes) alteran el estado de las células y pueden causar el crecimiento irregular visto en el cáncer.
Para casi todos los tipos de cáncer que se han estudiado hasta la fecha, parece que la transición de una célula sana y normal a una célula cancerosa es una progresión por pasos que requiere cambios genéticos en varios oncogenes y supresores de tumor diferentes. Esta es la razón por la cual el cáncer es mucho más prevalente en individuos de edades mayores. Para generar una célula cancerosa, una series de mutaciones deben ocurrir en la misma célula. Ya que la probabilidad de que cualquier gen sea mutado es muy baja, es razonable decir que la probabilidad de varias mutaciones en la misma célula es aún más improbable. Por esta razón las células en un cuerpo de 70 años han tenido más tiempo para acumular los cambios que son necesarios para formar células cancerosas pero las células en el cuerpo de un niño son menos probables de adquirir los cambios genéticos requeridos. Por supuesto, algunos niños sí pueden tener cáncer pero es mucho más común en individuos más viejos. 

Mutaciones heredadas en el cáncer
Para complicar más el asunto, está claro que los cambios necesarios para formar una célula cancerosa puede ser llevadas a cabo en varias maneras diferentes. Aunque todos los cánceres tienen que superar las mismas funciones regulatorias para poder crecer y progresar, los genes involucrados pueden ser diferentes. Adicionalmente, el orden en que los genes se vuelven descontrolados o perdidos también puede variar. Como por ejemplo, los tumores del cáncer del colon de dos individuos diferentes pueden involucrar diferentes grupos de supresores de tumor y oncogenes, aunque el resultado (cáncer) sea el mismo.

La gran heterogeneidad vista en el cáncer, aún del mismo órgano, significa que la diagnosis y el tratamiento son complicados. Los avances recientes en la clasificación molecular de los tumores permitirá el diseño racional de protocolos para los tratamientos basados en los genes que se encuentran involucrados en cualquier caso en particular. Las nuevas pruebas de diagnóstico pueden concernir el pesquisaje de cientos o miles de genes para crear un perfil personalizado del tumor de un individuo. Esta información debería resultar en un tratamiento para el cáncer especialmente diseñado para el individuo. 

Los cambios genéticos que pueden llevar al crecimiento celular descontrolado pueden ser adquiridas en dos maneras. Es posible que una mutación haya ocurrido gradualmente durante los años, resultando en el desarrollo de un caso "esporádico" del cáncer. Alternativamente, es posible heredar genes no funcionales que llevan al desarrollo de una forma familiar de cierto tipo de cáncer. Algunos ejemplos de cánceres con elementos heredados que son conocidos incluyen:
Cáncer de la mama- La herencia de varias versiones mutadas de los genes BRCA1 y BRCA2 son factores de riesgos ya establecidos. Aunque varios, si no la mayoría, de individuos con cáncer de la mama no tienen alteraciones detectables en estos genes, el hecho de tener una versión mutada incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de la mama. 

Cáncer del colon- Defectos en el gen para el reparo del ADN, tal como MSH2 predispone individuos a una forma de cáncer colorectal hereditario sin poliposis (HNPCC, por sus siglas en inglés). 
Retinoblastoma- Defectos en el gen supresor de tumor Rb causan este tipo de cáncer en el ojo y varios tipos de otros cánceres.

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Autores: 
Lic. Luz María Pérez López* y 
Lic. Isabel Herrera Ramírez٭

*Profesoras de Enfermería. Filial de Ciencias Médicas “Arides Estévez Sánchez”, Holguín
Correspondencia: isabel@enfer.hlg.sld.cu

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