RESUMEN
Introducción
El Asma Bronquial, la enfermedad crónica más frecuente en los niños, que provoca morbilidad y mortalidad, y cuya prevalencia va en aumento mundialmente, de causa multifactorial, resulta imprescindible evaluar su inmunidad celular en las consultas de Inmunología, en las que se administrará la inmunoterapia factible de utilizar en la comunidad.

Objetivos
v Analizar la inmunidad celular en niños asmáticos con infecciones a repetición, utilizando métodos alternativos.
v Profundizar en el efecto de la terapia inmunoestimulante en los niños objeto de estudio con disminución marcada del área tímica.

Tipo de estudio
Estudio prospectivo y transversal en niños afectados por de Asma Bronquial.

Pacientes y Métodos
En un período de 24 meses se estudiaron un total de 125 niños que acudieron por Asma Bronquial e infecciones recurrentes. A todos se les realizó la ecografía tímica y a 96 de ellos la Prueba Cutánea de Hipersensibilidad Retardada con Toxoide Tetánico A los 61 pacientes con área tímica < 1000 mm2 se le aplico terapia con levamisol, Biomodulina T 1000 (fracción tímica) y Factor de transferencia. Se aplicaron cálculos estadísticos para el análisis de los resultados.

Resultados
El área tímica en niños asmáticos fue de una media de 759,0 mm2 la respuesta al Toxoide tetánico fue de solo 1,38 mm, signicativamente inferior a los niños testigos, que es de 1289 mm2 y 7,31 mm respectivamente. Se logró un aumento mayor de 250 mm2 los casos Biomodulina T y Factor de Transferencia solos o combinados. Disminución de 75 % de las infecciones recurrentes. No reacciones adversas.

Conclusiones
El área tímica total y la respuesta al Toxoide tetánico fue inferior en los niños asmáticos estudiados al comparar los con las niños testigos. En los niños tratados se observó un mayor aumento de las dimensiones tímicas y una disminución sustancial de las infecciones recurrentes. 

Palabras claves: Asma Bronquial, Ultrasonografía, Timo

Abstract.
Introduction 

Bronchial Asthma, the most common chronic disease among children; that provoke e morbidity and mortality it’s prevalence is higher every year in the world the multifactorial cause, is very important to evaluate their cells immunity to the Immunology department and to administer immunotherapy drugs.

Objectives
v To analyze the cell immunity in Asthmatic children with recurrent infections, using alternative methods. 
v To deep on the effect of the immunostimulate therapy in children with diminished timic area. 

Type of study
Prospective and transversal study in children with Bronchial Asthma.

Methods and Patients
In 24 months we studied 125 children with bronchial asthma and recurrent infections . We did a timic ecography and a 96 of them a cutaneos test of retarded hipersensibility with tetanic Toxoide . 61 patients with timic area < 1000 mm2 were applied therapy with Levamisol, Biomodulin T1000 (timic fraction) and transfer factor, we applied statistics methods. 

Results
The timic area of the asthmatic children was about 759,0 mm2 , to tetanic Toxoide was 1,38 mm significatly less than the witness children that is 1289 mm2 and 7,31 mm respectively. It increase more than 250 mm2 the Biomoduline T and transfer factor alone or combine. Recurrent diseases decrease 75 %. No adverse reactions.

Conclusions 
The total timic area and the answer to tetanic Toxoide were less in asthmatic children studied if we compare with witness children. In the studied children we observed an increasing timic dimensions and less recurrent infections.

Key Words: Bronchial Asthma , Ecography and Timic. 

INTRODUCCION
Las infecciones respiratorias en los niños son las afecciones más frecuentes en la comunidad y son además el principal motivo de consulta en la especialidad de Inmunología(1. Aproximadamente el 12 % de estos niños padecen también de Asma Bronquial, enfermedad crónica con tendencia a su aumento en la población infantil, de causa multifactorial, en la que interviene desde la predisposición genética hasta la exposición de disparadores ambientales 
( 2-4 ), este último factor es común en los países industrializados, pero va en aumento en los países latinoamericanos a medida que se incrementa la industrialización en nuestras comunidades.

El Asma Bronquial provoca gran morbilidad y mortalidad; la padece el 5% de la población mundial: 200 millones de casos, con un costo anual de 20 a 30 billones de dólares al año, por lo que los tratamientos empleados son cada día más costosos (2,4,5). Los procesos inflamatorios e infecciosos de las vías aéreas (altas y bajas) son más frecuentes en estos infantes, muchas veces desde los primeros meses de vida. Las infecciones virales son responsables del 80 al 85 % de la agudización de las crisis de Asma Bronquial, cuyos agentes causales más frecuentes son los Rinovirus (70 %), seguidos del virus de la Gripe (7 %) (2). Esta situación se agrava si los fenómenos de sibilancias aparecen antes de los 2 años de vida, periodo de inmunodeficiencia relativa o si los infantes son portadores de inmunodeficiencias primarias o secundarias (1,6). 

Es necesario en estos infantes evaluar la integridad de la inmunidad celular. Las pruebas con este fin son de elevado costo, por la carencia de los reactivos empleados, necesidad de personal altamente calificado y del equipamiento costoso para su realización, por lo que son de difícil acceso para la comunidad (1,6). En nuestro hospital municipal que atiende a niños de nuestra localidad y de varios municipios de la provincia aledaña a la capital ,utilizamos la Prueba Cutánea de Hipersensibilidad Retardada con Toxoide Tetánico, que según el esquema de vacunación vigente en nuestro país, se comienza su administración mucho antes de que el niño cumpla su primer año de edad , ya ha sido expuesto a este antígeno en tres ocasiones, ya que se comienza su administración a la edad temprana de solo 2 meses (7,8).

El Timo, como órgano central de la inmunidad celular, puede sufrir cambios en sus dimensiones como respuesta a factores como el estrés, infecciones sucesivas y la administración de inmunosupresores, entre ellos los esteroides (1,9,11.Dichos factores pueden llevar a una atrofia progresiva de este órgano. La medición de este órgano por ecografía ya ha sido utilizada por otros investigadores desde la década del 80 y con éxito en nuestro hospital desde 1994 (1,8,11,12). Ambas técnicas son utilizadas en el Centro hospitalario de referencia por ser de bajo costo, fácil realización, no invasivas y factibles de realizar en cualquier comunidad de bajos recursos, permitiendo el escrutinio inicial de la integridad funcional de la inmunidad mediada por células, antes de la realización de las pruebas habitualmente empleadas con estos fines. Por último, la inmunoterapia en pacientes que presentan algún grado de inmunodeficiencia, es tema controvertido en el mundo actual . Esta terapia forma parte de numerosos ensayos clínicos, siendo los más novedosos la génica, el uso de células madres, entre otras (13,14 ). En nuestro país se usa con frecuencia el levamisol, factor de transferencia y más recientemente fracciones tímicas con resultados favorables (15,16 ). 

Por todo lo anteriormente expresado ,es que proponemos como objetivo general contribuir al conocimiento de las alteraciones de la inmunidad celular en niños con Asma Bronquial, mediante la utilización de técnicas de posible aplicación en otras comunidades. Demostrar las alteraciones cualitativas en la respuesta Toxoide Tetánico en este grupo de niños estudiados. Conocer las variaciones que se producen en el tamaño de la silueta tímica y el comportamiento de la recurrencia de infecciones en estos niños una vez aplicada la inmunoterapia.

PACIENTES Y METODOS
Se realizó un estudio prospectivo y transversal en pacientes que acudieron a la consulta de Inmunología del Hospital Infantil Docente “Ángel A. Aballí” en un periodo de 24 meses desde Mayo de 2000 hasta Mayo de 2002, por presentar Asma Bronquial asociada a infecciones recurrentes respiratorias, digestivas, en piel, citomegalovirus, entre otras, en las edades comprendidas entre 8 meses y 6 años de edad. Se les realizó valoración antropométrica, según las tablas cubanas de Crecimiento y desarrollo (17), y teniendo en cuenta los criterios siguientes:
CRITERIOS DE INCLUSION
Niños que padecen de Asma Bronquial, que según expertos de la OMS lo han definido como un trastorno inflamatorio crónico de la vía aérea, en personas susceptibles. Causa cuadros de sibilancias, disnea y tos que se asocia a episodios de obstrucción difusa de la vía aérea de intensidad variable que ceden espontáneamente o con tratamiento y que en cuyo proceso incluye una variedad de estímulos que desarrollan el cuadro. Además padecen infecciones recurrentes en diferentes órganos y sistemas.
CRITERIOS DE EXCLUSION
Padecer de enfermedad crónica del tracto respiratorio (fibrosis quistica, displasia broncopulmonar)Cardiopatía congénita.Inmunodeficiencia (SIDA, Enfermedad Auto inmune, Cáncer)Haber recibido terapia con esteroides vía oral 45días anteriores al estudio y desnutridos por el efecto directo de ambos sobre el Timo ( 1,9,11 ).

Se escogieron para el estudio a 68 varones y 57 hembras quienes cumplieron con los requisitos establecidos tales como: edad, sexo, factores predisponentes, (Tabla 1).
La prueba cutánea de Hipersensibilidad Retardada con Toxoide Tetánico se le realizó solo a 96 pacientes; los 29 niños restante eran menores de un año de edad, la finalidad era la de garantizar que hubieran estado en contacto con dicho antígeno. La prueba se realizó mediante la administración subcutánea de 0,1 ml de toxoide tetánico precipitado y 0,15 ml de Buffer de Evans (control negativo). Se midió solo la induración a las 48 horas de administrado el antígeno (7,8). Valor normal Induración mayor o igual a 5 mm. (usando como grupo control a 150 niños de 1 año 6 años de edad, eutróficos y supuestamente sanos de la comunidad).

La ecografía tímica se efectuó a todos los niños por lo que hubo que usar un equipo móvil de tiempo real Toshiba SAL-30 con transductor pediátrico 5 mhz lineal, la cual fue realizada por un mismo ecografista. Para determinar el índice de masa tímica se calculó el área de la sección longitudinal de ambos lóbulos tímicos entre el borde superior de la segunda costilla y el borde inferior de la cuarta costilla a ambos lados del esternón (1,8) ( Valor medio del área tímica normal 1289 ± 185 mm2 ), el cual fue obtenido en 150 niños del área de salud, sin signos de enfermedad conocida, no proceso infeccioso en los 21 días anteriores al estudio y con presencia de huella BCG. 

Se agruparon los pacientes según el tratamiento inmunoestimulante empleado: Grupo 1(n=15) Levamisol en dosis de 2,5 mg/kg de peso corporal, una vez por semana durante 16 semanas.
(tableta de 150 mg, Quimefa, Laboratorio Reinaldo Gutiérrez , Ciudad Habana, Cuba) Grupo 2 (n=17) Biomodulina T 1000 en dosis de 6 mg semanales por 8 semanas, a continuación 3 mg semanales por 8 semanas, vía intramuscular. (Bulbo 3mg, Laboratorio de Biomoduladores, Servimed, Ciudad Habana, Cuba), Grupo 3 (n=16): Levamisol y Biomodulina T 1000 en igual dosis y vía de administración que los esquemas 1 y 2. Grupo 4 (n=16) Levamisol en dosis de 2,5 mg/kg de peso corporal, una vez por semana durante 16 semanas y Factor de Transferencia 1 bbo semanal por 8 semanas Vía subcutánea. (Heber Biotec SA, Ciudad Habana, Cuba)
Cálculo Estadístico:

Se compararon las medias y desviaciones estándares entre los grupos estudiados, la prueba de chi cuadrado para las tablas de contingencia, pruebas de homogeneidad de varianzas. Para ello se utilizaron los sistemas utilitarios Fox base profesional (Fox Pro 2.6) y SpssPc (Statistical package for social sciences)

RESULTADOS
Como se muestra en la Tabla 2, el grupo de edades entre 8 meses y 2 años de edad reúne el mayor número de pacientes en ambos sexos: 37 casos (54,4 %) en el sexo masculino y 31 del sexo femenino que representa igual porciento. Existió homogeneidad en la distribución de sexo y edad en toda la muestra estudiada.

En lo que respecta a las dimensiones del Timo como se observa en la Tabla 3, los niños afectos de Asma Bronquial (Grupo A) eran muy inferiores a las dimensiones obtenidas en niños testigos (Grupo B). El 70,6 % de los niños menores de 2 años presentaron disminución del área tímica de moderada a grave (Gráfico 1).

Igual comportamiento observamos cuando se le administra un antígeno exógeno como el Toxoide Tetánico; la respuesta dada por la induración alcanzó solo un valor medio de 1,38 mm2, significativamente inferior en el orden estadístico a la de niños testigos (Grupo B), que fue de 7,31 mm2 (Gráfico 2). En la Tabla 4 se observa que los pacientes entre 8 meses y 2 años de edad, más de un 65,1% , presentaron una respuesta de anérgica a este antígeno, muy superior si lo comparamos con los niños mayores. Desde el punto de vista estadístico la respuesta obtenida al Toxoide Tetánica es muy significativa con respecto a la edad.

En cuanto a los factores predisponentes tenemos que la exposición a irritantes, el humo de cigarrillos de los convivientes y el medio de reiinfección son los factores más importantes en el grupo estudiado (Tabla 5).

Se encontró homogeneidad con respecto al sexo y la edad en los 61 niños sometidos a tratamiento por presentar áreas tímicas disminuidas, en comparación con los niños testigos. El valor medio del área tímica total en los niños tratados con Levamisol fue ligeramente superior. Con el uso de la terapia inmunoestimulante se logró aumento de las dimensiones tímicas en todos los grupos (Tabla 6), pero sobre todo los grupos 2,3 y 4 como se muestra en el índice de incremento (Gráfico 3). Solo tres pacientes presentaron nauseas ligeras como reacciones adversas al uso del Levamisol, por lo que no fue necesaria la suspensión del tratamiento. 

Las infecciones frecuentes en los niños sometidos a la inmunoterapia disminuyeron drásticamente en más de un 75 % de los casos. En todos los grupos de estudio no existieron diferencias significativas entre los mismos(Gráfico 5). Aunque en todos los pacientes tratados se produjo un aumento del índice ponderal, el aumento fue más manifiesto incluso estadísticamente en los casos tratados con Levamisol y Biomodulina T, grupos 1 y 2 respectivamente como se muestra en la tabla 7. 

DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓN 
El Asma Bronquial se describe como la enfermedad crónica más frecuente en niños, que presenta un crecimiento continuo en su prevalencia, con una relación 10 a 1 con respecto al adulto, con mayor incidencia en los varones, con un aumento alarmante de la mortalidad a pesar de la terapéutica empleada. (2,4,5), de ahí que constituya un problema de salud en cualquier comunidad. Nuestros resultados, según la distribución por sexo y edad; no muestran diferencias significativas, en relación con las características de la muestra estudiada, ya que similares resultados se han obtenido en otros estudios realizados por nosotros, con la población infantil de nuestra comunidad (1,8).

No fue hasta la sexta década del siglo XX que se comenzó a considerar el Timo como el órgano central de la inmunidad celular, además de relacionarlo con entidades clínicas como la Malnutrición Proteico Energética, Síndrome de Di George y la Miastenia Gravis. Numerosas técnicas han sido empleadas para evaluar “in vivo” esta glándula, pero la ecografía ha resultado útil por ser económica, rápida y no invasivo (11,12,17,18). Diversos investigadores han realizado mediciones en niños saludables, entre ellos Hasselbach y colaboradores(12) quienes demostraron que el estimado de volumen del Timo se corresponde con el índice tímico calculado a partir valores de las dimensiones tímicas obtenidas por ecografía. Chevalier y colaboradores (11) establecieron la relación entre los parámetros antropométricos y el tamaño del Timo. En otro estudio se encontró que más de un 60% de los niños con infecciones recurrentes presentó áreas tímicas disminuidas además de una fuerte asociación entre los niveles de inmunoglobulinas séricas y el tamaño de la silueta tímica ( 1). Estos resultados se explican, ya que la desnutrición, estrés emocional y las infecciones estimulan el eje hipotálamo-hipofiso- suprarrenal que incrementa la tasa de cortisol libre, por lo que acentúa un fenómeno natural de muerte celular programada de timocitos inmaduros ,sensibles a esteroides (6,9,10)

El 54,4 % de los niños de nuestro estudio, menores de 2 años de edad presentaron crisis frecuentes de Asma Bronquial resistente al tratamiento antialergico habitual e infecciones recurrentes, lo que sugiere la posibilidad que junto a la enfermedad atópica influya la inmadurez inmunológica de los primeros meses y años de vida (6). Esta inmadurez posiblemente sea responsable de un aumento en la absorción o un trastorno en el procesamiento del antígeno antes de su exposición a las células formadoras de IgE.

De los 125 niños estudiados, el 63,4 % tenían dimensiones tímicas inferiores a los niños testigos; por consiguiente, se produce secundariamente un aumento en sangre periférica de la concentración de linfocitos CD1, disminución de los linfocitos maduros CD4, linfocitos CD8 y disminución de la concentración sérica de hormonas tímicas, por lo que aumenta la incapacidad del sistema inmune a responder de forma adecuada a antígenos externos, lo que favorece también el desarrollo de respuestas anómalas como la Hipersensibilidad Tipo I (1,6,11). 

La atrofia tímica es aún más severa en los casos que son tratados habitualmente con glucocorticoides orales, ya que estas drogas se unen por medio de un receptor específico a linfocitos intratímicos grado II o III aumentado la apóptosis de estas células, que provoca alteraciones anatomofuncionales en esta glándula (1,9,11).

En los resultados se muestra una diferencia evidente entre el diámetro de la induración para los pacientes asmáticos con infecciones respiratorias a repetición con valores de 1,38 mm en relación con el grupo testigo que prácticamente alcanza un valor promedio 7 veces mayor (7,31 mm) lo cual tiene una alta significación estadística. La respuesta a esta prueba fue de 0 mm en el 65,1% en los menores 2 años de edad; en los otros grupos vemos que la respuesta es más adecuada al antígeno a medida que aumenta la edad sin tener mayor contacto con el antígeno; pero las diferencias encontradas son altamente significativas estadísticamente. Esta prueba, aunque no habitualmente empleada, ha mostrado alta eficacia como método diagnóstico de inmunidad celular en los primeros años de vida (7,8).

Se ha referido que diversos factores como el humo del tabaco y la exposición a aerolergenos,
incluso dentro del microambiente uterino pueden ser causas de sibilancias en la vida fetal o en la primera infancia, así como la asociación entre genotipo materno y fenotipo materno en niños parece ser debido a la transmisión de alelos específicos maternos (19-21). La asociación entre tabaquismo pasivo y Asma Bronquial en niños de 2-14 años crece medida que crece la cantidad de cigarrillos consumidos en el hogar y el número de fumadores activos convivientes. ( 2 ). Se observó en nuestro estudio que la exposición a irritantes como el humo de cigarrillos y el medio de reinfección, son los factores principales que influyen en los niños de nuestra comunidad. La evaluación de la integridad de la inmunidad en estos casos nos permite sugerir a los padres cambio de actitudes, como dejar de fumar e incluso que la madre deje de trabajar por un lapso determinado , para evitar que el niño acuda a guarderias infantiles, hecho que ocurre de igual forma en otras comunidades( 3,4,22,23 ).

El tratamiento del Asma Bronquial es cada día más costoso, por los esteroides inhalados y las vacunas terapéuticas (24), aunque se describen que otras intervenciones de uso reciente como los antagonistas de los receptores de los leucotrienos, agentes que bloquean mecanismos específicos en los procesos inflamatorios y anticuerpos monoclonales específicos contra citoquinas particulares, además de reducir la probabilidad de la infección viral del tracto respiratorio (4,5,25).

Esta última intervención pretende evitar los medios de reinfeccón no siempre evitables en niños pequeños, siendo necesario el uso de la inmunoterapia, la cual es ampliamente debatida y considerada por muchos aún que se encuentra en fase experimental (6,26). En nuestro país la terapia inmunoestimulante ha sido aplicada con éxito aunque no hay referencias de su uso en niños con Asma Bronquial y aún menos su efecto sobre el Timo. El Levamisol compuesto químico antiparasitario, es la droga más frecuentemente usada con este fin, de bajo costo y porque se la atribuyen diversas propiedades como incremento de la proliferación celular de linfocitos T frente antígenos y mitógenos, producción de linfoquinas y mejoran la actividad fagocitaria entre las que se encuentra la reducción del NBT y la actividad peroxidasa. El Factor de transferencia por su efecto directo sobre los linfocitos ha sido aplicado en múltiples entidades clínicas con igual o mayor éxito (15). Más recientemente se ha comenzado a suministrar terapéuticamente la Biomodulina T en pacientes geriátricos con infecciones recurrentes, en la Esclerosis Múltiple y en niños con infecciones recurrentes( 27) 

Con el uso de estas drogas se logró un aumento sustancial de la masa tímica medida por ecografía como ocurrió en el trabajo realizado por Chevalier y colaboradores (11) en niños con Malnutrición Proteico Energética tratados con suplementación diaria de cinc y también en un trabajo previo realizado por nosotros en niños con infecciones recurrentes

(28). Aunque las dimensiones tímicas fueron similares en todos los grupos, al finalizar el tratamiento el índice de incremento fue superior en los grupos 2,3,4.

Esto indica que en los esquemas de tratamiento en los cuales se les administró fracciones tímicas y Factor de transferencia se logra una mayor recuperación de la masa tímica que cuando se usa solo Levamisol, dado por el posible efecto de estas drogas sobre el aumento de la proliferación de los linfocitos intratímicos y propiciando la adquisición de marcadores necesarios para su adecuado desarrollo en linfocitos T maduros, manifestándose clínicamente en una disminución en mas de 75 % de las infecciones recurrentes culminado el tratamiento y por ende las crisis de sibilancias. Resultados similares con el uso de la inmunoterapia han sido obtenidos por otros investigadores en ensayos clínicos en animales y en diversas entidades clínicas en humanos (29-32).

Nuestros resultados indican que ocurrió también una recuperación de reservas orgánicas dado por el aumento del índice ponderal en todos los grupos estudiados, no existiendo correlación entre la recuperación de la masa tímica y el índice ponderal, ya que los que presentaron un mayor aumento de peso y talla estadísticamente significativa fueron los tratados con Levamisol y Biomodulina T. No encontramos referencias de estudios clínicos previos en niños eutróficos y respuesta a la terapia inmunoestimulante, solo los trabajos de Chevalier y colaboradores en niños desnutridos (11). Aunque consideramos que en un estudio posterior se debe tener en cuenta otras medidas antropométricas como el pliegue tricipital, circunferencia media del brazo, etcétera, que nos permita llegar a conclusiones definitivas al respecto.

Aunque la Ecografía Tímica y la Prueba Cutánea de Hipersensibilidad Retardada con Toxoide Tetánico no son los habitualmente empleados con el fin de evaluar la integridad de la Inmunidad Celular este estudio demostró que es factible su uso en la comunidad y también para el seguimiento sistemático una vez administrada la inmunoterapia. Teniendo en cuenta el costo/beneficio cualquiera de los esquemas de tratamiento utilizados fueron útiles para lograr una disminución de la susceptibilidad de padecer procesos inflamatorios altos o bajos de las vías respiratorias y un aumento del índice ponderal, siendo posibles que sean utilizados en otras comunidades en niños asmáticos con poca respuesta al tratamiento antialergico habitual y con infecciones recurrentes. 

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ANEXOS:

Tabla 1 Variables

Tabla No.2 Distribución de la muestra según edad y sexo. 

      X² = 0.005     Gl = 2   P = 0.9977

Tabla No.3  Distribución de la muestra según dimensiones del área tímica y la edad.

X²= 7.795         gl= 4      p=0.0994

Tabla 4 Respuesta a la prueba cutánea de Hipersensibilidad Retardad 
con Toxoide Tetánico según la edad.