Nació en la ciudad de México en 1911. Lo limitado de sus recursos le obligó a abandonar la escuela médica para ganarse la vida interpretando pequeños papeles en espectáculos de variedades (fue también torero cómico). Sin embargo, pronto su talento fue reconocido, y empezó a hacer papeles protagonistas y a actuar en el teatro. Su primera aparición en el cine se produce en 1936, con "no te engañes corazón", de Miguel Contreras.

 El inicio de su carrera cinematográfica fue la publicidad, terreno en el que se hizo tan popular que la productora decidió dedicarse al cine en 1940, con Mario de actor principal y vicepresidente de la compañía. En 1940 el éxito de Ahí está el detalle fijó su personaje definitivamente y a partir de El gendarme desconocido, de 1941, Miguel M. Delgado comenzó a dirigir sus trabajos.

 Sus primeras películas, como "los tres mosqueteros" de 1943, de Miguel M. Delgado, fueron éxitos espectaculares y rompieron récords de taquilla en toda Latinoamérica. Hizo casi 50 películas, entre las que se incluyen dos incursiones en el mercado de habla inglesa realizadas en Hollywood "la vuelta al mundo en 80 días" en 1956, un éxito que le animó a protagonizar en 1960 la segunda, "pepe". El éxito no se repitió y Cantinflas no volvió a hacer películas fuera de México, con la sola excepción de "Don Quijote cabalga de nuevo" en 1972, rodada en España. 

 Destacan entre otros muchos títulos "El bolero de Raquel" de 1956, su primera película en color,  "Sube y baja" en 1958, "El padrecito" en 1965, o "El profe" en 1971, dirigidas  todas ellas por Miguel Delgado.

 El público le adoraba, tanto por su personaje en la pantalla como persona en la vida real, luchando  por la justicia social a través de un trabajo incansable en fundaciones filantrópicas. Fue el caracterizador típico de la figura del "pelado" mexicano, personaje humilde, tierno, ingenuo y pícaro. Falleció el 20 de Abril de 1993 en su ciudad natal.

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