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Caos Celular

Resumen: El reloj biológico que controla la vida de todas las células es el telómero, (del griego telos, final, y meros, componente), término acuñado por Hermann J. Muller en la Universidad de Edimburgo. El telómero está situado en los extremos de los cromosomas, a manera de capucha, protegiendo el final del cromosoma frente a la degradación, así como la unión de los extremos del ADN por enzimas reparadoras.(E)
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Autor: Cristian Antiba

 (se leerán contenidos similares a lo largo del texto)

El reloj biológico que controla la vida de todas las células es el telómero, (del griego telos, final, y meros, componente), término acuñado por Hermann J. Muller en la Universidad de Edimburgo. El telómero está situado en los extremos de los cromosomas, a manera de capucha, protegiendo el final del cromosoma frente a la degradación, así como la unión de los extremos del ADN por enzimas reparadoras.  

Previamente a la división celular, la célula duplica su ADN, incluida la secuencia de bases que constituyen el telómero. Sin embargo, en una célula normal, la maquinaria de replicación no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del telómero en una de las hebras del ADN en el cromosoma y como resultado, el telómero se hace cada vez más corto en cada replicación. El desgaste del telómero con la sucesión de ciclos celulares, impide su función protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, originando errores en la segregación, aparición de anomalías y diversos tipos de mutaciones. Las células que presentan estos defectos, no solo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables activándose los procesos de apoptosis o muerte celular programada. El desgaste del telómero limita la duración del ciclo vital celular de la mayoría de los tipos de células.

Sin embargo, en el caso de las células germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede prescindir; existe un elemento capaz de restaurar la secuencia del telómero para así prolongar la vida de la célula, manteniendo su capacidad de multiplicación. Este elemento es una enzima extraordinaria, la telomerasa, que es un complejo de proteínas y ARN. Durante cada ciclo de división celular se produce un acortamiento de los telómeros, con lo que se pierden unos 50-200 nucleótidos. Ello se debe a la incapacidad de la polimerasa de ADN de replicar los extremos de las moléculas de ADN. La telomerasa es muy activa en células fetales, manteniendo un alto nivel de proliferación en ellas, pero muy poca proliferación en las células de los tejidos de adultos.

La mayoría de las células suprimen la actividad de la telomerasa tras el nacimiento, y no vuelve a reactivarse naturalmente nunca mas, por el contrario, muchas células tumorales la reactivan.  

Aunque por sí sola la telomerasa no causa transformación de células normales en cancerosas, su reactivación coopera durante la carcinogénesis con mutaciones en oncogenes como ras y genes supresores como p53 y Rb. Si la expresión de p53 se anula por mutación, se produce lo que se ha denominado "la catástrofe genética", con acumulación masiva de mutaciones.

Como parte del complejo telomerasa existe una enzima que se denomina transcriptaza reversa telomerasa, la cual, empleando la plantilla de ARN del complejo, cataliza la síntesis de la secuencia final del telómero. Los investigadores han sido capaces de introducir en células tumorales en cultivo, un gen mutado que induce la producción de una transcriptaza reversa telomerasa inactiva que compite, inhibiendo la forma activa del complejo. Realizar esto in vivo no parece sencillo, se han llevado a cabo con total éxito en cultivos celulares. Por otra parte, el inhibidor resultó tanto más eficaz cuanto más cortos eran los telómeros y no se sabe mucho acerca de la longitud de los telómeros en los estadíos primarios de los tumores humanos, ni de la existencia de otros mecanismos alternativos para mantener la longitud de los telómeros.  

Se describe un acortamiento del tamaño del telómero con la edad en células normales somáticas humanas, pero se encuentran estables en células tumorales, lo que ha sugerido un papel de los telómeros en la muerte celular y en la inmortalización de células neoplásicas.

La importancia de mantener el tamaño de los telómeros en las divisiones celulares sucesivas evita el acortamiento de los telómeros, la pérdida cromosómica y la muerte celular. En humanos, las células germinales expresan telomerasa y mantienen el tamaño durante toda su vida. En cambio, los tejidos somáticos no tienen telomerasa y por tanto, pierden progresivamente la longitud del telómero; se calcula que los telómeros de las células de la piel y la sangre son más cortos que el de las germinales, perdiendo unos 15 a 40 nucleótidos por año.

La hipótesis del envejecimiento celular e inmortalización gobernada por el telómero postula que la presencia de telomerasa activa en células germinales permite mantener telómeros largos y estables; pero la enzima se encuentra reprimida en células somáticas, ocasionando pérdida del tamaño del telómero en las células en división. En la primera fase de mortalidad denominada M1 o límite de Hayflick, llega la pérdida de telómero a un punto crítico en uno o varios cromosomas, disparando irreversiblemente el paro del ciclo celular. Algunos eventos de transformación pueden causar que se haga un puente a M1 sin activar la telomerasa. Cuando los telómeros están en el punto crítico de encogimiento en varios cromosomas, las células entran en crisis (Fase M2). Son raros los clones que escapan a M2 activando telomerasa, que estabiliza a los cromosomas y adquieren una capacidad de crecimiento indefinida denominada inmortalidad.

En pacientes aquejados de Progeria, el síndrome de envejecimiento prematuro, se observó que presentan un acortamiento significativo de los telómeros. Este hallazgo ha llevado a la hipótesis de que el tamaño del telómero sirve como un reloj biológico que regula el tiempo de vida de las células normales, siendo pieza fundamental para entender el envejecimiento prematuro. También en portadores del Síndrome de Down se ha visto un envejecimiento prematuro, calculándose que pierden 133 pares de bases teloméricas por año, comparado con 41 en los controles normales. Esta observación refuerza la hipótesis que en dicho síndrome hay un acelerado recambio celular y consecuentemente una pérdida telomérica.

Por el contrario, las células tumorales, que tienen la capacidad de crecer indefinidamente, expresan telomerasa, y sus telómeros no se encogen progresivamente. De esta manera se ha descrito la presencia de actividad telomerasa en numerosos tejidos tumorales, pero no en tejidos adyacentes normales o en neoplasias benignas.

El cáncer es una enfermedad de proliferación celular descontrolada, y cualquier mecanismo que puede detener este proceso, puede potencialmente detener la progresión neoplásica. Por lo tanto, la inducción natural de la senescencia mediada por el acortamiento del telómero sería un mecanismo natural para prevenir el cáncer en especies que viven mucho tiempo. Sin embargo, el cáncer surgiría de la pérdida de control de envejecimiento por el acúmulo, durante la vida, de mutaciones puntuales en genes supresores y oncogenes, claves para el control del crecimiento.

La presencia de telomerasa en diversos tipos de cáncer humanos y su ausencia en muchas células normales, significa que la enzima puede ser un buen blanco de drogas antineoplásicas. Los agentes capaces de obstaculizar la telomerasa podrían matar las células tumorales (haciendo que los telómeros desaparezcan) sin alterar el funcionamiento de muchas células normales. La mayoría de las terapias anticáncer actuales no solo alteran las células malignas, sino también las normales. Suelen ser, pues, bastante tóxicas. Además, dado que se detecta telomerasa en muchos tipos de cáncer, tales agentes podrían intervenir contra tumores muy dispares.

Ante posibilidades tan apasionantes, los laboratorios farmacéuticos no se han cruzado de brazos. Sin embargo, urge dar respuesta a varias interrogantes. Debe determinarse, por ejemplo, cuáles células normales (además de las ya identificadas) fabrican telomerasa, y qué importancia reviste la enzima para esas células. Si la telomerasa es allí crucial, las drogas que la bloqueen pueden resultar tóxicas y, por tanto, inaceptables. El hecho de que los telómeros sean ya más cortos en ciertas células tumorales puede, no obstante, obviar ese problema. Los agentes inhibidores de la telomerasa pueden provocar que las células cancerosas pierdan sus telómeros y mueran, antes de que las células normales, con telómeros mucho más largos, pierdan una cantidad de telómero lo suficientemente grande como para que sufran cualquier efecto adverso.

Las investigaciones sobre la telomerasa nos recuerdan que, en la aproximación científica a la naturaleza, nunca puede predecirse cuándo o dónde se descubrirán procesos fundamentales. Nunca se sabe en qué momento nos daremos cuenta de que una roca es en realidad una piedra preciosa.  

Los telomeros, o estructuras que forman el final de los cromosomas, limitan las veces que una célula normal puede dividirse. Así, podemos imaginar que los telomeros se pierden como los granos de un reloj de arena con el paso del tiempo. En ausencia de mecanismos compensatorios, los telomeros se acortan de manera natural cada vez que la célula se divide y al llegar estos a una longitud critica, la célula deja de dividirse.

La activación y acción de la telomerasa, la maquinaria celular encargada de fabricar nuevos telomeros, hace que se compense la perdida de los telomeros y que las células puedan dividirse indefinida o inmortalmente.

Científicos develan cómo los telomeros más cortos inician procesos de caos molecular.

Los fenómenos relacionados con la pérdida de la función de los telómeros, los extremos repetitivos de los cromosomas, depende de la longitud del telomero más corto en una célula y no de la longitud media, que es la que comúnmente se mide. Sin la función de los telómeros, los cromosomas de las células se pueden descolocar, revolviendo su información genética, frenando la división celular y llegando a desencadenar la muerte celular.

Se ha observado que activando la telomerasa, enzima que reconstruye los telómeros, se alarga los telómeros más cortos justo lo suficiente como para que las funciones celulares puedan ser restauradas, sin que para ello sea necesario que aumente mucho su tamaño medio de longitud. Los telómeros cubren los extremos de los cromosomas, protegiendo el interior, donde están las partes que contienen los genes del cromosoma. En la mayoría de las células normales, los telómeros se acortan cada vez que una célula se divide o replica, evitando a veces la división celular. Las células del cáncer, sin embargo, se pueden dividir casi indefinidamente porque la telomerasa se encuentra activada. También las células que dan lugar al esperma y los óvulos poseen telomerasa para mantener la integridad del genoma en generaciones venideras. 

La porción de RNA de la telomerasa posee nucleótidos complementarios a los presentes en el telómero y mediante una transcripción reversa realiza una copia del DNA a partir de su propia secuencia de RNA, que luego es fusionada a la porción terminal 3’ del cromosoma. La extensión del telómero por la telomerasa es requerida para contrarrestar el normal encogimiento del cromosoma que ocurre en cada duplicación celular.

La replicación normal linear del DNA se realiza mediante la DNA polimerasa, iniciada en el lugar donde se une el "primer" y siempre en dirección del extremo proximal 5’ al terminal 3’. Considerando que la replicación semiconservativa del DNA, que luego es degradado y reemplazado por DNA sintetizado a partir del "primer", perdiendo algunos nucleótidos; así se va produciendo una brecha en la replicación que lleva al progresivo acortamiento de la longitud del DNA, recientemente formado, acortamiento que se hace más evidente con cada replicación. Por lo tanto la longitud del telómero está determinado por el balance entre el número de divisiones celulares y la actividad de la telomerasa. El mecanismo para mantener una porción cromosómica terminal estable es similar en diferentes organismos.

La telomerasa o "Transferasa terminal del telómero" adiciona nucleótidos de novo, sin la necesidad de usar el DNA como plantilla, teniendo la habilidad de adicionar siempre el nucleótido correcto, a pesar de variar la terminación 3’; esto se realiza mediante un modelo de cuatro pasos:

a.       Telomerasa reconoce el sustrato en el telómero y la terminación TTGGGG se aparea con las bases del RNA de la región CAACCCCAA.

b.       El RNA es copiado hasta el final de la región de la plantilla.

c.       Mediante translocación se realiza la reposición de la secuencia terminal y se expone plantillas adicionales de secuencia para una segunda vuelta de síntesis.

d.       Otra vuelta de reproducción de la plantilla produce un enlongamiento de la secuencia terminal.

La reacción de la telomerasa requiere de un "primer" telomérico, de sustancias buffer (Tris-acetato, Mg y glicerol), dTTP, y dGTP. Estos requerimientos y los pasos descritos en el modelo de acción de esta enzima son comunes a diferentes especies animales y humanos, lo único que cambia es la secuencia de nucleótidos del telómero y por ende las secuencias del RNA de la telomerasa. Existen dos teorías, que se complementan, para explicar el freno o "stop" de la proliferación celular coaccionando por el acortamiento gradual del telómero. Un modelo postula que el acortamiento límite del telómero es interpretado por la célula como un daño del DNA, señal para inducir la expresión del p53 y detener el ciclo celular. Otro modelo postula cambios en la expresión de genes reguladores localizados en áreas sub-teloméricas. Estos dos modelos no son mutuamente excluyentes y por el contrario ambos pueden contribuir a la iniciación del proceso de senescencia. 

Las características poco usuales de la telomerasa, su ausencia en células somáticas puede ser un objetivo prometedor para buscar nuevas armas terapéuticas contra el cáncer. La telomerasa realiza una función genética fundamental en el mantenimiento del telómero en las células germinales y en otros tejidos inmortalizados; constituyéndose en un blanco interesante, con alta especificidad por células oncológicas. Su actividad de transcriptaza reversa, similar a la de varios retrovirus como el del HIV la hace única entre las enzimas de mamíferos y también se ofrece como potencial arma terapéutica contra el SIDA. 

La inmortalización gobernada por el telómero postula que la presencia de telomerasa activa en células germinales permite mantener telómeros largos y estables; pero la enzima se encuentra reprimida en células somáticas, ocasionando pérdida del tamaño del telómero en las células en división. En la primera fase de mortalidad denominada M1 o límite de Hayflick, llega la pérdida de telómero a un punto crítico en uno o varios cromosomas, gatillando irreversiblemente el paro del ciclo celular. Algunos eventos de transformación pueden hacer que se haga un puente a M1 sin activar la telomerasa. Cuando los telómeros están en el punto crítico de encogimiento en varios cromosomas, las células entran en crisis (Fase M2). Son raros los clones que escapan a M2 activando telomerasa, que estabiliza los cromosomas, y adquieren una capacidad de crecimiento indefinida denominada inmortalidad.

En pacientes aquejados de Progeria, el síndrome de envejecimiento prematuro, se observó que presentan un significativo acortamiento de los telómeros. Este hallazgo ha llevado a la hipótesis que el tamaño del telómero sirve como un reloj biológico que regula el tiempo de vida de las células normales, siendo pieza fundamental para entender el envejecimiento celular. También en portadores del Síndrome de Down, se ha visto un envejecimiento prematuro, llegándose a calcular que pierden 133 pares de bases teloméricas por año, comparado con 41 de los controles normales. Esta observación refuerza la hipótesis que en este síndrome hay un acelerado recambio celular y consecuentemente una pérdida telomérica.

Por el contrario las células tumorales, que tienen la capacidad de crecer indefinidamente, expresan telomerasa, y sus telómeros no se encogen progresivamente. Esto debido a que las células neoplásicas se han apropiado de un gen cuya función normal es permitir que las células germinales eviten la mortalidad, presente en las células somáticas. Así se ha descrito la presencia de actividad de telomerasa en numerosos tejidos tumorales, pero no en tejidos adyacentes normales o neoplasias benignas. En algunos tumores, como el neuroblastoma, la actividad de la telomerasa se encuentra en valores bajos, coincidiendo con su estadío inicial, pero se eleva notablemente en estadíos avanzados. También en cáncer gástrico se ha relacionado la elevada actividad de la telomerasa con la menor sobrevida, contrario a los que tenían bajos niveles de telomerasa, en los que su tumor se comportó de forma menos agresiva.

La expresión aberrante de telomerasa en las células cancerosas resulta de la mutación de las secuencias que normalmente regulan su expresión, y el tiempo de la mutación puede ser deducido del mismo telómero. Por ejemplo en tumores primarios de ovario que expresan telomerasa no es un evento inicial en la transformación cancerosa, por el contrario es un episodio genético tardío que permite la progresión tumoral confiriéndole inmortalidad a las células neoplásicas previamente transformadas.

El cáncer es una enfermedad de proliferación celular descontrolada, y cualquier mecanismo que puede detener este proceso, puede potencialmente detener la progresión neoplásica. Por lo tanto, la inducción natural de la senescencia mediada por el acortamiento del telómero sería un mecanismo natural para prevenir el cáncer en especies que viven mucho tiempo. Sin embargo el cáncer surgiría de la pérdida de control de envejecimiento, por él acúmulo durante la vida de mutaciones puntuales en genes supresores y oncogenes claves para el control del crecimiento. 

MÉTODOS PARA MEDIR TELÓMEROS Y TELOMERASA

Las secuencias de DNA telomérico consisten en simples series de bases de nucleótidos repetidos varias veces, específicos de cada organismo; así los humanos poseen secuencias de seis nucleótidos (timidina, timidina, adenosina, guanosina, guanosina. = TTAGGG) repetidos entre varios cientos a miles de veces; (TTAGGG)n. En el momento del nacimiento, los telómeros están formados por aproximadamente 15,000 pares de bases, que se van perdiendo en cada división celular a un ritmo de 25 a 200 pares de bases de la porción terminal del telómero. Cuando éste fenómeno se repite 100 veces, la célula cesa de dividirse y muere.

Se calcula que los telómeros de células de la piel y sangre son más cortos que el de las germinales, perdiendo un 15 a 40 nucleótidos por año.

Las secuencias hexaméricas que forman el telómero son sintetizadas por telomerasa (EC 2.7.7), enzima ribonucleoproteica, denominada así por ser una proteína unida a una fracción de RNA, aislada por primera vez en 1985 por Gieider y Blackburn, y en humanos fue descrita por Morin cuatro años más tarde. 

TELOMEROS DE DIFERENTES ESPECIES

ESPECIE

SECUENCIA DE NUCLEOTIDOS

Protozoario tetrahymena

TTGGGG

Protozoario Oxytrichia

TTTTGGGG

Ratones

TTAGGG

Humanos

TTAGGG

Mediante los siguientes ensayos se puede medir, ya sea la actividad de la telomerasa o el tamaño del telómero:  

  1. Marcación del dGTP con P32.
  2. Prueba de actividad enzimática de la telomersas mediante PCR. Se encontró en 90 de 101 especímenes de tumores primarios, representando 12 diferentes tipos de cáncer, mientras que estuvo ausente en 50 tejidos normales, los tumores benignos como leiomiomas y pólipos colónicos no expresan actividad de telomerasa.

Esta prueba es muy sensible para detectar células cancerosas permitiendo detectar 1 célula que expresa telomerasa entre 10,000 células normales, prometiendo ser en el futuro una interesante prueba para diagnóstico o como marcador oncológico.

  1. TRAP: ("Protocolo de Amplificación Repetida del Telómero" = Telomeric repeat amplification protocol).- Prueba de alta sensibilidad, basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que permite medir la actividad de la telomerasa.
  2. TRF ("Fragmentos de Restricción Terminal" = Terminal restricción fragments). La estimación de la longitud del telómero se realiza mediante la digestión del DNA celular por enzimas de restricción, de esta forma se reduce el DNA a pequeños fragmentos. Debido a que la repetición de bases telomérica es no-poliandrómica y carece de sitios de restricción, permanece como fragmentos de restricción terminal largos, que pueden ser identificados usando oligonucleótidos teloméricos marcados.

P/d:   LA REPARACIÓN CROMOSÓMICA, OTRA FUNCIÓN DE LA TELOMERASA

P/d: -Como parte del complejo telomerasa existe una enzima que se denomina transcriptaza reversa telomerasa, la cual, empleando la plantilla de ARN del complejo, cataliza la síntesis de la secuencia final del telómero.  

-CUANDO A SÓFOCLES, YA ANCIANO, LE PREGUNTARON COMO SE SENTÍA AL HABER PERDIDO LA JUVENTUD, RESPONDIÓ: "POR SUERTE ME HE PODIDO ESCAPAR DE ESE TIRANO LOCO Y FURIBUNDO"

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