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Nuevas Consideraciones sobre la Inmunopatogenia del virus del Dengue
RESUMEN El
dengue es una patología de alto poder epidémico que en los últimos años se
ha venido presentando en sus formas clásica y hemorrágica en diversos lugares
del planeta. El dengue amenaza la vida de 2 500 millones de personas a nivel mundial y en América Latina ha comenzado de nuevo a afectar, especialmente, a los más pobres. Las
proyecciones sobre la magnitud de esta enfermedad, que reaparece regularmente en
las zonas más pobres del planeta, fueron presentadas por la Organización
Panamericana de la Salud que ha hecho un llamamiento a los gobiernos
latinoamericanos para que libren una guerra a muerte contra el mosquito Aedes
aegypti. Como
se desprende de lo anterior, la magnitud creciente de la epidemia del Dengue se
estima que afecta a más de 50
millones de casos infectados mundialmente
cada año. Se realiza una revisión bibliográfica sobre varios aspectos
claves en la infección por el virus causante de dicha Enfermedad, con el
objetivo de actualizar los conocimientos que sobre el tema se poseen. Los
aspectos que se consideraron importantes son: agente etiológico,
Inmunopatogenia y vacunación. Se
consultó bibliografía disponible en: MEDLlNE, BIREME, BVS, además de otra
bibliografía electrónica. Este
trabajo está dirigido a fortalecer la tarea preventiva en base a la educación
sanitaria de la población en general para de esta forma mejorar el estado de salud en el País.
INTRODUCCIÓN El
dengue es una enfermedad febril aguda, causada por un arbovirus, lo que
significa que el agente etiológico es trasmitido a las personas a través de la
picadura de mosquitos(VECTOR). El virus pertenece a la familia Flaviviridae, género
flavivirus ,incluyen los serotipos 1, 2, 3 y 4, con numerosas sepas en todo el
mundo (3,7). Los
cuatro serotipos del dengue pueden causar dengue hemorrágico
y choque hemorrágico del dengue. Lo cual constituye la forma más severa de la
enfermedad, con una sintomatología sustancialmente más complicada, lo cual
puede llevar al paciente a la muerte en el 50% de los casos que no sean tratados
(2). El
dengue se describió por primera vez en el ámbito mundial, en el norte de
Australia a fines del pasado siglo. Pese a que en siglos anteriores y en la
mitad del actual se describieron varias epidemias y pandemias de dengue, desde
los años 50 su incidencia aumentó notablemente. La primera epidemia de dengue
clásico en las Américas, documentada por laboratorio, estuvo asociada con el
serotipo dengue-3 y afectó a casi toda la
Cuenca del Caribe (6,18). En
Cuba en mayo de 1981, se comenzaron
a reportar casos de enfermos infectados con el virus del Dengue-2 (sepa del
sudeste asiático), popularmente conocido como Dengue Hemorrágico, de una cepa
del virus distanciada genéticamente de las que a la sazón estaban circulando
en otros países del Caribe y que, en cambio, estaba relacionada con cepas de
laboratorio desarrolladas únicamente en instalaciones norteamericanas (8,19). En
pocas semanas, se desató la epidemia de una enfermedad que nunca había
existido en el país, alcanzando la cifra sin precedente de 344,203 personas
infectadas. Fallecieron 158 personas como consecuencia de la epidemia, de ellas
101 niños. Las
investigaciones y los minuciosos estudios llevados a cabo evidenciaron que la
epidemia fue introducida deliberadamente en el territorio cubano por agentes
terroristas al servicio del Gobierno de los Estados Unidos. Era la segunda vez
que se registraba una epidemia de Dengue Hemorrágico, precedida por una
en 1977, donde se diagnosticaron más de 400 000 enfermos de Dengue Clásico
(Dengue tipo 1). En
1997 en Santiago de Cuba el Dengue tipo 2 volvió a azotar a nuestro país. Se
diagnosticaron 3012 casos de los cuales 205 se clasificaron FHD; fallecieron 12.
En el año 2002 Cuba volvió a ser diana de
esta terrible epidemia (19). Una
epidemia de dengue requiere la presencia de: 1) el mosquito vector (Aedes
aegypti), 2) el virus y 3) un gran número de personas susceptibles. Los brotes
pueden ser explosivos o progresivos. Los virus son perpetuados en un ciclo que
incluye al humano y al mosquito Aedes aegypti en centros urbanos de clima
tropical. En
el dengue se observan principalmente 2 tipos de respuesta Inmune: primaria y
secundaria. La primaria se presenta en aquellos individuos que no son inmunes a
flavivirus. La respuesta secundaria
se observa en aquellos individuos con una infección aguda por dengue, los que
han padecido previamente una infección por flavivirus, evidenciándose la
correspondiente respuesta humoral y
celular. La
eficacia de una vacuna contra el virus del dengue depende de que la intensidad
del estímulo permita obtener un alto nivel de anticuerpos neutralizantes (9),
consiga proteger durante largos períodos de tiempo a las personas vacunadas y
no represente un riesgo para la salud, ya sea por la producción de viremia o
por la inducción de anticuerpos no neutralizantes que potencien infecciones
subsecuentes por virus heterólogos (16). Todavía
no se cuenta con una vacuna eficaz, debido a las características del virus;
pero se están desarrollando novedosas técnicas en distintas latitudes del
mundo, en la cual Tailandia va a la vanguardia, se espera que en los próximos 5
años se solucione el problema. OBJETIVOS En
este trabajo me he propuesto los objetivos siguientes: Objetivo
General Instructivo: ü
Realizar una actualización sobre temas de carácter inmunológico
relacionado con la Enfermedad del Dengue. Objetivos
Específicos: ü
Describir las características generales del virus causante del Dengue
como agente etiológico. ü
Analizar los principales acápites relacionados con la inmunopatogenia de
la infección. ü
Describir los conocimientos más actualizados sobre el proceso de invención
de una vacuna eficaz. ü
Sensibilizar a nuestros profesionales y trabajadores de la salud con un
tema de vital emergencia e importancia. DESARROLLO Caracterización
general del Agente Etiológico El
dengue es una enfermedad febril aguda, causada por un arbovirus, lo que
significa que el agente etiológico es trasmitido a las personas a través de la
picadura de mosquitos(VECTOR). El virus pertenece a la familia Flaviviridae, incluyen
los serotipos 1, 2, 3 y 4, con numerosas sepas en todo el mundo (1). Los
cuatro serotipos del dengue pueden causar dengue hemorrágico y choque hemorrágico
del dengue; su orden descendente de frecuencia es: tipos 2, 3, 4 y 1. Son
miembros de la familia Flaviviridae, género flavivirus y presentan una morfología
y estructura genómica común. Estos
agentes comparten determinantes antigénicos comunes entre todos los miembros de
la familia Flaviviridae. Presentan además antígenos comunes y antígenos específicos
propios de cada serotipo viral. Su ARN de simple cadena, de aproximadamente 11
kb y polaridad positiva codifica para 3 proteínas estructurales (envoltura, cápside
y membrana) y 7 proteínas no estructurales, por ejemplo: NS3 y NS1.2A.(22) En
el virión de estos agentes, el ARN está cubierto por la proteína de la cápside,
mientras que las otras 2 proteínas, M y E, están ancladas en una bicapa lipídica
de origen celular y forman la envoltura. (2)La proteína E de la envoltura presenta
antígenos específicos de tipo, complejo y grupo. La
proteína E es el componente más abundante de la envoltura del virión y en
ella residen las propiedades biológicas más importantes del virus, como la unión
al receptor celular o los epitopos que definen el serotipo y el tropismo
celular(9). Aislamiento
del receptor para el virus del Dengue Los
receptores celulares para los virus son un grupo de moléculas de naturaleza química
diversa que determinan, en gran medida, la patogénesis de las enfermedades
causadas por virus. En
este contexto y para el caso de los flavivirus -grupo de virus al cual pertenece
el virus dengue- es muy poco lo que se sabe de las moléculas celulares que
sirven de receptores; así por ejemplo, se ha implicado a las integrinas en la
unión de los flavivirus transmitidos por chinches ya que en la proteína de
envoltura tienen un motivo de reconocimiento para las integrinas (señal KDL),
por otro lado, la proteína de envoltura de los flavivirus transmitidos por
mosquitos carece de esta señal y al parecer los glusaminoglicanos altamente
sulfatados podrían ser los receptores primarios para el virus dengue y el virus
de la encefalitis japonesa. No
obstante lo anterior, resultados previos obtenidos, involucran
a otras moléculas como receptores (co-receptores) para el virus dengue. En el
caso específico de este virus, la existencia de un segundo receptor permitiría
explicar el linfotropismo de este virus, la dependencia del desarrollo de la
infección con la edad del hospedero y, probablemente, resolverían algunas incógnitas
sobre el mecanismo de la así llamada «potenciación inmune» El
receptor celular para el virus del dengue en el hombre está en
los monocitos; estas células son los blancos principales de la infección
viral en el humano, la proteína de envoltura del virus (E) es el responsable de
la unión a la célula blanco (15). VECTOR Los
mosquitos son insectos
pertenecientes al orden Diptera; sus géneros incluyen anofeles, culex,
psorfora, oclerotatus, aedes, sabetes, culiseta y haemagoggus. Existen 35 géneros
en total con más de 2 700 especies reconocidas. Los mosquitos son insectos
voladores, poseen un cuerpo delgado y patas alargadas; su tamaño varía de
especie en especie, pero rara vez superan los 15 mm(7). El
Aedes aegypti , especie del subgénero Stegomyia es originario de África y debió
llegar a América en los barriles de agua transportados por los navíos de los
colonizadores y exploradores. Su
hábitat se halla en el trópico, en una franja entre los 35 o N y S de latitud,
a altitudes usualmente bajo los 1000 m. En el verano pueden llegar hasta los 45
o pero ellos no sobreviven el invierno en esas latitudes. La hembra necesita
alimentarse de sangre humana o de animales domésticos para su reproducción
(7,10). Frecuentemente
este mosquito se halla a menos de 100 m de las viviendas, por lo que se le
considera un mosquito urbano, pero en ocasiones produce infestaciones rurales. Los
huevos se disponen en el área húmeda interior de los envases sobre la
superficie del agua completando el desarrollo embriónico en 48 horas. Los
huevos pueden resistir no obstante periodos de sequedad. El intervalo entre la
succión de la sangre y la disposición de los huevos puede ser tan corto como 3
días. Su
tiempo de vida en la naturaleza no excede normalmente mucho mas de una semana. TRANSMISIÓN Los
humanos son el anfitrión amplificado del virus, aunque estudios han demostrado
que en algunas partes del mundo los monos pueden infectarse y probablemente
servir como fuente del virus para mosquitos no infectados. El rápido crecimiento en las poblaciones urbanas trae a un mayor número de personas en contacto con el mosquito vector, mientras que los malos servicios de saneamiento en muchos centros urbanos, la falta de recursos adecuados para el almacenamiento de agua y el desecho de basura proveen más oportunidades para la propagación del mosquito (10,20). HISTORIA
DE LA ENFERMEDAD El
dengue se describió por primera vez en el ámbito mundial, en el norte de
Australia a fines del pasado siglo. Pese a que en siglos anteriores y en la
mitad del actual se describieron varias epidemias y pandemias de dengue, desde
los años 50 su incidencia aumentó notablemente. El
dengue hemorrágico apareció en Filipinas en 1954 y luego se propagó a
Tailandia, Vietnam, Indonesia y otros países asiáticos y del Pacifico, volviéndose
endémico y epidémico en varios de ellos (4). La
primera epidemia de dengue clásico en las Américas, documentado por
laboratorio, estuvo asociada con el serotipo dengue-3 y afectó a casi toda
la Cuenca del Caribe (6,11). En
nuestro país en 1981 el brote de dengue hemorrágico que afectó, fue el
acontecimiento más importante. Se produjeron más de 150 defunciones (8,19).
JUSTIFICACIÓN El
dengue es una patología de alto poder epidémico que en los últimos años se
ha venido presentando en sus formas clásica y hemorrágica en una gran parte
del territorio nacional debido a la alta dispersión del vector en el país,
constituyéndose en un evento cuya vigilancia, prevención y control revisten
especial interés en salud pública. SINTOMATOLOGÍA Nombres
alternativos: Fiebre
de O´nyon-nyong; Fiebre quebrantahuesos; Enfermedad tipo dengue. ·
Dengue
Esta sintomatología se prolonga usualmente por 5 días, rara
vez más de siete. En algunos casos aparece tempranamente eritema generalizado y
aun fenómenos hemorrágicos de poca intensidad como petequias, epistaxis,
gingivorragia o metrorragia.
Durante
los primeros días de la enfermedad, el dengue hemorrágico (DH),
una forma severa y a veces fatal del dengue, puede parecerse al dengue clásico
o a otros síndromes virales. Los pacientes con DH pueden tener fiebre que dura de 2 a 7 días
y una variedad de síntomas no específicos. Desarrollan manifestaciones hemorrágicas
como hemorragias en la piel (petequias o cardenales), pero puede incluir epístaxis,
sangrado de encías, hematemesis y melena. Cuando
comienza a bajar la fiebre, el paciente puede mostrar intranquilidad o letargo,
y señas de fallo circulatorio. Los pacientes de DH desarrollan trombocitopenia
y también hemoconcentración, hipoalbuminemia o derrames pleurales, estos últimos
como resultado de la extravasación del plasma (14). La
condición de estos pacientes puede evolucionar rápidamente en síndrome de
choque por dengue (SCD), el cual, si no se corrige inmediatamente, puede llevar
a un choque profundo y muerte. Los
signos de alerta precoz del SCD incluyen dolor abdominal severo, vómito
prolongado, cambio drástico en la temperatura (desde fiebre hasta hipotermia),
o cambio en el estado de conciencia (intranquilidad o letargo). Los
signos tempranos del SCD son intranquilidad, piel fría y húmeda, pulso débil
y rápido, reducción en la tensión diferencial o hipotensión. La tasa de
mortalidad en pacientes con SCD puede ser tan alta como 44%. El DH/SCD puede
ocurrir en niños o en adultos (14,21). TRATAMIENTO La
fiebre alta, la anorexia y los vómitos producen sed y deshidratación; en
consecuencia, la ingestión de líquido vía oral debe ser abundante, en la
medida en que el paciente los tolere. Se recomiendan las soluciones de
rehidratación oral para reponer los electrolitos. Durante la fase febril existe
el riesgo de convulsiones en niños y están indicados los antipiréticos. Debe
evitarse la administración de salicilatos ya que pueden producir hemorragia y
acidosis. Tiempo
de la prueba: La presión debe mantenerse durante cinco minutos. Criterios
de positividad: Aparición de petequias en cualquier región distal al sitio de
la presión. La
positividad de la prueba debe correlacionarse con el cuadro clínico, más que
con el número absoluto de petequias. Si no hay sangrado, la prueba del
torniquete es NEGATIVA y no hay presencia de signos de alarma el paciente
puede recibir atención ambulatoria, instruyéndose al mismo y a sus familiares
sobre la posibilidad de aparición de sangrados como equimosis, petequias, otros
signos de alarma y la indicación perentoria de consultar al médico o acudir a
un centro asistencial tan pronto uno de éstos aparezca. La
hemoconcentración suele preceder a las alteraciones de la presión arterial y
del pulso. El hematocrito debe determinarse diariamente a partir de la sospecha
clínica de dengue hemorrágico y hasta que la temperatura se mantenga normal
durante uno o dos días. Los
líquidos administrados para corregir la deshidratación en caso de fiebre alta,
anorexia y vómitos se calcularán según el grado de deshidratación y la pérdida
de electrolitos, y deberán tener la composición siguiente: Glucosa al 5% en la
mitad a un tercio de frasco de solución salina fisiológica. En caso de
acidosis, la cuarta parte del total de líquido administrado deberá consistir
en 0, 167 mol por litro de bicarbonato sódico. Lactato
de Ringer · Glucosa
al 5% en Lactato de Ringer · Glucosa
al 5% en Solución Salina · Plasma
La
elección y volumen de los líquidos requeridos dependerán de la edad y peso
del paciente y del grado de pérdida de plasma, determinado según el grado de
hemoconcentración. Es
importante considerar que el descenso de la cifra del hematocrito en un paciente
con DH, puede significar mejoría o empeoramiento del cuadro clínico de acuerdo
con los siguientes datos: Mejoría:
· Recuperación clínica progresiva / Cifra de plaquetas en ascenso / Poca
variabilidad del recuento leucocitario Empeoramiento:
Agravamiento del cuadro clínico / Cifra de plaquetas bajas / Elevación del
recuento leucocitario. Tratamiento del choque por dengue Cuando
exista un choque persistente después de haber efectuado la adecuada reanimación
con soluciones cristaloides y coloides, y a pesar de la disminución del
hematocrito deberá sospecharse una hemorragia interna importante, por lo que
estará indicada la transfusión de sangre entera. Si
el hematócrito permanece todavía por encima del 40%, se aconseja administrar
una pequeña cantidad de sangre (10 ml por kg. de peso corporal por hora).
Cuando se aprecie una mejoría evidente de los signos vitales, se reducirá la
infusión intravenosa; posteriormente, se ajustará según los valores del
hematocrito y los signos vitales. En general, no hay necesidad de administrar
los líquidos por más de 48 horas una vez superado el choque. Debe
tenerse en cuenta que se produce una reabsorción del plasma extravasado y puede
causar hipervolemia, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca si se administra más
líquido. El suministro de oxígeno puede ser necesario como parte del manejo
del choque. Criterios para dar de alta a
pacientes hospitalizados con dengue/DH y SSD. Ø
Ausencia de fiebre durante 24 horas sin el uso de antipiréticos Ø
Mejoría evidente del cuadro clínico · Ø
Prueba del torniquete negativo · Ø
Hematocrito estable · Ø
Recuento plaquetario superior a 50.000/mm3 · Ø
Ausencia de sufrimiento respiratorio Epidemiología Una
epidemia de dengue requiere la presencia de: 1) el mosquito vector (Aedes
aegypti), 2) el virus y 3) un gran número de personas susceptibles. Los brotes
pueden ser explosivos o progresivos, dependiendo de la densidad y
susceptibilidad del vector, la cepa del virus de dengue, el nivel de inmunidad
en la población humana, y la intensidad de contacto vector-humano (5). El
dengue debe considerarse como posible etiología cuando se sospeche influenza,
rubéola o sarampión en un área receptiva al dengue, es decir, en el tiempo y
lugar donde la población del mosquito vector sea abundante. En
muchos países de la cuenca del Caribe, el Aedes aegypti abunda durante todo el
año. En los Estados Unidos, la especie abunda, según la estación, solamente
en los estados del Golfo y del sureste, incluyendo partes de Texas, Louisiana,
Mississippi, Alabama, Georgia, Florida, Carolina del Norte, Carolina del Sur,
Tennessee y Arkansas(11). En
el 1985, el mosquito Aedes albopictus procedente de Asia fue encontrado en los
Estados Unidos. Esta especie se encuentra ahora en la mayoría de los estados de
la mitad oriental de los EE.UU. y en algunas áreas de Brasil, México,
Guatemala, El Salvador y la República Dominicana. Este
mosquito es peridoméstico y puede también transmitir el virus del dengue,
aunque su preferencia por humanos y su densidad en las áreas urbanas no son tan
grandes como las del Aedes aegypti. Es
difícil predecir las epidemias de dengue y DH pero como se ha mencionado
anteriormente, la frecuencia de las epidemias ha aumentado significativamente en
los últimos 20 años. Esto es debido probablemente al aumento en el tráfico aéreo
de pasajeros, lo que provee un mecanismo ideal para transportar los virus del
dengue a través del mundo a áreas donde abunda el Aedes aegypti(5,19). Este
rápido movimiento de personas a través del mundo es también la razón por la
cual la infección del dengue puede ser detectada en cualquier parte del globo. INMUNOLOGÍA En
el dengue se observan principalmente 2 tipos de respuesta Inmune: primaria y
secundaria. La primaria se presenta en aquellos individuos que no son inmunes a
flavivirus. La
respuesta secundaria se observa en aquellos individuos con una infección aguda
por dengue, los que han padecido previamente una infección por flavivirus.(22)
La inmunidad a un serotipo se considera de larga duración y efectiva frente a
una segunda infección por el mismo serotipo. La existencia de los 4 serotipos
virales posibilita que se produzcan incluso infecciones terciarias y
cuaternarias. En
los individuos que sufren su primoinfección, los anticuerpos IgG antidengue
comienzan a incrementarse lentamente a partir del 5to.-6to. d de comienzo de los
síntomas, los cuales son máximos hacia los 15-21 d. Después declinan y
permanecen detectables poco más o menos durante toda la vida (15). En
el transcurso de una infección secundaria, los anticuerpos IgG se elevan casi
al mismo tiempo del comienzo de los síntomas; permanecen elevados durante
varias semanas y luego van declinando. Esta elevación significativa permite el
diagnóstico presuntivo en monosueros tomados durante la fase aguda de la
enfermedad. Los
anticuerpos IgM antidengue que se producen en respuesta a la infección se
desarrollan rápidamente y hacia el 5to. d de la enfermedad la mayoría de los
individuos presentan cantidades detectables. En
general, estos anticuerpos IgM declinan hacia niveles no detectables entre los
30-90 d del comienzo de los síntomas. Se ha observado que un pequeño número
de individuos que sufren una infección secundaria por dengue, pueden no
presentar niveles de anticuerpos IgM.9 La concentración, especificidad y duración
de los anticuerpos IgM antidengue es variable y depende en gran medida del
individuo. Se han detectado anticuerpos IgM en 56 % de los casos hacia el 5to. d
de comienzo de los síntomas, se eleva a 95 % entre el 6to.-10mo. Día de la
enfermedad. En
general, los anticuerpos IgM muestran algún grado de reactividad cruzada entre
los serotipos del dengue, independientemente de la severidad de la enfermedad y
el tipo de infección (primaria o secundaria). Sin
embargo, comparada con la respuesta humoral, la respuesta inmune celular ha sido
menos estudiada. Se reporta la inducción de linfocitos T CD4+ y CD8+
de memoria específicos al virus tras una infección primaria en humanos. Estos
linfocitos proliferan en respuesta a diferentes seroti-pos virales, se observa
gran reactividad cruzada en- tre serotipos, pero las respuestas mayores son
genera- das contra el serotipo causante de la infección (3,15). Está
demostrado el papel rector de las células T CD4+ en el
desencadenamiento de la respuesta inmune, así como el papel decisivo
de las células T CD8+ en la eliminación de células infectadas por
virus y el aclaramiento viral. De ahí que se le dé cada vez más peso a la
identificación de las proteínas diana del reconocimiento de estas células y
de secuencias inmunodominantes para su empleo en el diseño de futuros inmunógenos. En
los últimos años se han identificado proteínas del virus que contienen
epitopes para células T humanas, también se demostró el reconocimiento por células
T CD4+ y CD8+ de péptidos de las proteínas E, NS3 y
C(22) El
papel de los linfocitos T CD4+ en la infección está aún por
aclarar, no obstante se sugiere que su función pudiera relacionarse con la
patogénesis de la enfermedad. Se han detectado niveles solubles de CD4 y otros
marcadores de activación de estas células en sueros de pacientes con FHD a
niveles mucho mayores que los detectados en la FD. Además, las células T
activadas secretan linfoquinas que pudieran contribuir también al agravamiento
del cuadro clínico de la enfermedad. Serán necesarios estudios que contribuyan al esclarecimiento de estas interrogantes y precisen mejor las dianas fundamentales de la respuesta protectora en humanos. Un
estudio permitió concluir que es detectable una respuesta inmune de memoria
específica a virus dengue después de más de 15 años de haber padecido la
infección, esto permitirá futuros estudios en Cuba sobre la inmunopatogenia de
la infección por dengue y la antigenicidad de proteínas virales. Aunque
el ataque de ciertas enfermedades crea inmunidad contra futuros brotes, el
dengue puede embestir por segunda vez y causar peores consecuencias que en la
primera. Ahora los científicos creen conocer la causa, y el hallazgo podría
llevar a nuevas formas de tratar la enfermedad. El
problema está radicado en los antígenos originales del sistema inmunológico,
de acuerdo con un equipo liderado por Gavin Screaton de la Unidad de Inmunología
Humana MRC del Instituto Weatherall de Medicina Molecular del Hospital John
Radcliffe de Oxford, en Inglaterra. Existen
cuatro subtipos de dengue, y las personas infectadas con la enfermedad
desarrollan los anticuerpos necesarios para luchar contra la versión que los
asalta. Sin
embargo, si posteriormente un paciente adquiere un subtipo diferente, el sistema
inmunológico se defiende de la forma original de la enfermedad, descubrieron
los investigadores en un estudio realizado en Tailandia. Esto significa que producen células menos efectivas contra la nueva forma de la enfermedad, que puede en consecuencia atacar a la víctima con más fuerza (9,15,22). La
fiebre del dengue produce severos dolores de cabeza, fiebre y salpullidos. Su
subtipo más serio tiene una tasa de mortandad de 5%, de acuerdo con los centros
de control y prevención de la enfermedad. La
tendencia del cuerpo a producir defensas contra el tipo equivocado de dengue ha
complicado el desarrollo de una vacuna. Los
descubrimientos podrían ayudar a prevenir el dengue, pero aún deben efectuarse
muchos esfuerzos. MÉTODOS
DIAGNÓSTICO Diagnóstico
de laboratorio: El
diagnóstico definitivo de infección por dengue, es hecho solamente en el
laboratorio y depende del aislamiento viral, de la detección del antígueno
viral o el RNA viral en el suero o tejido, o detección de anticuerpos específicos
en el suero del paciente. Una
muestra sanguínea en la fase aguda debe tomarse, tan pronto sea posible luego
del inicio de la enfermedad febril. Una muestra sanguínea en la fase de
convalecencia, idealmente debe ser tomada de 2-3 semanas después. Diagnóstico serológico: Cinco
pruebas serológicas han sido usadas en el diagnóstico de infección por
dengue: inhibición-hemaglutinación (IH), fijación de complemento (FC),
neutralización (NT), prueba de inmunocaptura enzimática de la inmunoglobulina
M (MAC-ELISA) e inmunoglobulina indirecta G (ELISA). De
acuerdo con la prueba usada, el diagnóstico serológico inequívoco lo da el
aumento significativo de cuatro veces o más en los títulos de anticuerpos
específicos entre las muestras séricas de la fase aguda y la fase de
convalecencia. La
batería antigéna de la mayoría de estas pruebas, incluye los cuatro serotipos
del dengue, otros flavivirus como el virus de la fiebre amarilla, de la
encefalitis japonesa, el virus de la encefalitis de San Luis, o flavivirus como
el virus Chikungunya y el virus de la encefalitis equina. Idealmente estas
pruebas deben contener un antígeno no infectado de control. La
prueba de IH, es la más frecuentemente usada, es sensible, fácil de realizar,
requiere un equipo mínimo, pero los anticuerpos IH pueden persistir por tiempos
prolongados, de hasta 48 años o más, por lo que esta prueba es ideal para
estudios seroepidemiológicos. Los
títulos de anticuerpos IH, empiezan aparecer a niveles detectables para el día
5-6 de la enfermedad, los títulos de anticuerpos en la fase de convalecencia
son generalmente superiores a 640 en infecciones primarias. El contraste, en la
respuesta anamnésica inmediata en infecciones secundarias o terciarias por
dengue, los títulos de anticuerpos durante los primeros pocos días de la
enfermedad se elevan a 5.120-10.240 o más. Por lo que títulos mayores o
iguales de 1.280 en la fase aguda o convaleciente temprana son considerados
evidencia presuntiva de infección reciente por dengue (2). La
prueba CF, no es usada rutinariamente en el diagnóstico serológico de dengue.
Es más difícil de realizar, requiere personal altamente capacitado, se basa en
el principio de que el complemento es consumido durante las reacciones antígeno-anticuerpo.
Los anticuerpos CF aparecen posteriores a los anticuerpos HI, son específicos
de infección primaria, y persisten por períodos cortos. En
NT es la más específica y sensible prueba serológica para los virus dengue.
La mayoría de los protocolos usados en los laboratorios incluyen las placas séricas
de dilución y reducción. En general los títulos de anticuerpos neutralizantes
aumentan al mismo tiempo o más lentamente que los anticuerpos HI y ELISA, pero
más rápido que los anticuerpos CF. MAC-ELISA,
es una prueba rápida y sencilla que requiere equipo poco sofisticado. El
desarrollo de anticuerpos IgM anti dengue, puede presentarse para el día quinto
de la enfermedad. Cerca del 93% de los pacientes desarrollan anticuerpos IgM
detectables entre los 6-10 días del inicio de la enfermedad, en el 99% de los
pacientes entre los días 10-20 tienen anticuerpos IgM detectables. Los
títulos de anticuerpos IgM en infección primaria, son significativamente
mayores que en infecciones secundarias, aunque no es infrecuente obtener títulos
de IgM de 320 en casos secundarios. En muchas infecciones primarias, la IgM
detectable puede persistir por más de 90 días, aunque lo normal es que ya no
se detecten niveles a los 60 días de la infección (15,21). MAC-ELISA,
es una invaluable herramienta para la vigilancia del dengue. El áreas donde el
dengue no es endémico, se usa en la vigilancia clínica de las enfermedades
virales, con la certeza de que cualquier positivo indica infección reciente en
los últimos 2-3 meses. Una
apropiada serovigilancia, por MAC-ELISA durante una epidemia determina rápidamente
su diseminación. Es de especial ayuda en pacientes hospitalizados, quienes son
generalmente admitidos en fase tardía de la enfermedad. Se debe enfatizar que
esta prueba no se debe usar en la forma de toma de decisiones en relación con
el manejo del paciente. Indirecta
IgG-ELISA, es comparable con la prueba IH, y es usada para diferenciar una
infección primaria o secundaria por dengue. Esta prueba es simple y fácil de
realizar. No es específica y tiene reacciones cruzadas con otros flavivirus. La
utilidad del papel filtro en el diagnóstico serológico del dengue, tanto para
la detección de inmunoglobulinas totales con la técnica de IH, ELISA y de
anticuerpos IgM, ha sido demostrada. Y aunque no sustituye a la toma de muestras
séricas para aislar, identificar y caracterizar el serotipo y genoma del virus
circulante, ha demostrado gran utilidad sobre todo porque tiene una alta
sensibilidad y especificidad y las muestras permiten ser conservadas a 4ºC
hasta por 5 meses (1,3). Aislamiento viral: Cuatro
sistemas de aislamiento viral han sido usados para el virus dengue, inoculación
intracerebral en ratones de 1-3 días de edad, cultivos de células de mamíferos
(LLC-MK2), inoculación intratorácica de mosquitos adultos y el uso de cultivos
de células de mosquitos. El
método seleccionado de aislamiento viral depende de las facilidades disponibles
en el laboratorio. Las técnicas de inoculación en el mosquito son las más
sensibles y es el método de elección para casos fatales o pacientes con
enfermedad hemorrágica severa. La línea celular del mosquito es el método de
elección para la vigilancia virológica rutinaria. Identificación viral: El
método de elección para la notificación del virus del dengue es IFA;
anticuerpos monoclonales seroespecíficos, producidos en cultivos tisulares o líquido
ascítico de ratones e IgG conjugada fluoresceína-isothiocyanate. Esta prueba
es fácilmente realizada en cultivos celulares infectados, cerebro de mosquito o
tejido macerado, cerebro macerado de ratones o bien en tejidos fijados en
formalina. Este
es el método más simple y más rápido, permite además detectar virus múltiples
en pacientes con infecciones concurrentes. El aislamiento viral sirve para
caracterizar la cepa viral y esta información es crítica para la vigilancia
del virus y los estudios patogénicos. El
aislamiento del virus del dengue procedente de suero humano, depende de varios
factores: de la forma en que el suero fue manipulado y almacenado y del nivel de
viremia que varía considerablemente dependiendo de los días de evolución de
la enfermedad. La
viremia usualmente tiene un pico corto antes del inicio de la enfermedad y puede
ser detectable en promedio entre los días 4-5. Conforme aumentan los títulos
de IgM, el virus tiende a desaparecer(9,21). En
años recientes varios métodos de diagnóstico han sido desarrollados y han
probado ser de utilidad en el diagnóstico del dengue. TR-PCR
(Reacción de cadena de polimerasa-transcriptasa reversa): es un método rápido,
sensible, simple y reproducible con los adecuados controles. Es usado para
detectar el RNA viral en muestras clínicas de humanos, tejido de autopsia y
mosquitos. Tiene
una sensibilidad similar al aislamiento viral con la ventaja de que problemas en
el manipuleo, almacenaje y la presencia de anticuerpos no influyen en su
resultado. Sin embargo, debe enfatizarse que la PCR no sustituye el aislamiento
viral.
Diagnóstico
diferencial Ellos
se realizán según la necesidad y cuadro clínico del paciente. El hemograma
completo con recuento leucocitario y plaquetario es de rutina. En
caso de sospecha de encefalitis se estudiará un líquido cefalorraquídeo,
siempre y cuando no exista riesgo de sangrado, en cuyo caso se diferirá para un
momento más adecuado. En casos de shock se deben determinar los gases
arteriales, electrolitos, pruebas de función hepática y renal. Exámenes
de gabinete como el ultrasonido, la placa de tórax y la tomografía axial
computarizada serán solicitados en caso de que se sospeche la presencia de
complicaciones, como derrame pleural (que tiende a ser derecho), ascitis,
hepatoesplenomegalia, derrame pericárdico, miocarditis, hemorragia
intracraneal, etc. ESTUDIO
VIROLÓGICO RESERVORIO: Los
virus son perpetuados en un ciclo que incluye al humano y al mosquito Aedes
aegypti en centros urbanos de clima tropical. Un ciclo monomosquito pudiera ser
reservorio en el sudeste asiático y África occidental (10). MODO
DE TRASMISIÓN:
Por
la picadura de mosquitos infectantes, principalmente Aedes aegypti. Esta es una
especie hematófaga diurna, con mayor actividad de picadura dos horas después
de la puesta del sol y varias horas antes del amanecer. Las dos especies. Ae.
aegypti y Ae. albopictus, están en el medio urbano; ambas se encuentran dentro
del territorio de los Estados Unidos. Ae. albopictus, que abunda en gran parte
de Asia, es menos antropófilo que Ae. aegypti y por ello constituye un vector
menos eficaz. En Polinesia, uno de los complejos de Ae. scutellaris spp. sirve
como vector. En Malasia, en la transmisión enzoótica monomosquito, interviene
el complejo Ae. niveus y en África occidental, el complejo Ae. furcifer-taylori
(20). PERÍODO
DE INCUVACIÓN: De
3 a 14 días, por lo común de 5 a 7 días. PERÍODO
DE TRANSMISIBILIDAD: No
se transmite directamente de una persona a otra. Los enfermos suelen infectar a
los mosquitos desde poco antes de terminar el período febril, un promedio de
seis a siete días. El mosquito se vuelve infectante 8 a 12 días después de
alimentarse con sangre virémica y permanece así el resto de su vida (20).
La
susceptibilidad parece ser universal en humanos, pero los niños suelen tener
una enfermedad más benigna que los adultos. El restablecimiento de la infección
por un serotipo genera inmunidad homóloga de larga duración que no protege
contra otros serotipos y a veces puede exacerbar el dengue hemorrágico (3). MÉTODOS
DE CONTROL A.
Medidas preventivas: 1)
Educar a la población respecto a medidas personales tales como eliminación o
destrucción de los habitat de larvas de cínifes y protección contra la
picadura de mosquitos de actividad diurna incluso el empleo de mosquiteros,
ropas protectoras y repelentes. B.
Control del paciente, de los contactos y del ambiente inmediato: 1)
Notificación a la autoridad
local de salud: notificación obligatoria de las epidemias, pero no de los casos
individuales. C.
Medidas en caso de epidemia: 1)
Buscar y destruir especies
de mosquitos Aedes en las viviendas y eliminar los criaderos, o aplicar
Iarvicida en todos los hábitat de larvas de Ae. aegypti. D.
Repercusiones
en caso de desastre: las epidemias pueden ser extensas y afectar a un elevado
porcentaje de la población. E.
Medidas
internacionales: cumplimiento de los acuerdos internacionales destinados a
evitar la propagación de Ae. aegypti por barcos, aviones o medios de transporte
terrestre desde las zonas donde existe infestación. Centros Colaboradores de la
OMS. CONCLUSIONES Las
conclusiones de este Trabajo son las siguientes: 1.
Los cuatro serotipos del dengue pueden causar dengue hemorrágico y
choque hemorrágico del dengue. 2.
Los monocitos son las células diana
principales de la infección viral en el humano. 3.
La concentración, especificidad y duración de los anticuerpos IgM
antidengue es variable y depende en gran medida del individuo. 4.
Es detectable una respuesta inmune de memoria específica a virus dengue
después de más de 15 años de haber padecido la infección. 5.
El principal obstáculo al desarrollo de una vacuna frente al virus del
Dengue es la tendencia del cuerpo a producir defensas contra el tipo equivocado
de dengue. 6.
Debemos profundizar en las tareas preventivas en base a la educación
sanitaria de la población en general para eliminar
factores de riesgo de la enfermedad. VACUNACIÓN La
eficacia de una vacuna contra el virus del dengue depende de que la intensidad
del estímulo permita obtener un alto nivel de anticuerpos neutralizantes (9),
consiga proteger durante largos períodos de tiempo a las personas vacunadas y
no represente un riesgo para la salud, ya sea por la producción de viremia o
por la inducción de anticuerpos no neutralizantes que potencien infecciones
subsecuentes por virus heterólogos (15). Vacunas
con virus atenuados No
es fácil producir una vacuna contra el virus del dengue con virus atenuados.
Con la subatenuación, los virus pueden conservar su virulencia y con la
sobreatenuación la respuesta inmunitaria es escasa en términos de seroconversión.
Una vacuna con virus atenuados DEN-2 (cepa 16681 PDK 53), administrada por vía
subcutánea a dosis de 104 unidades formadoras de placa, demostró
ser altamente inmunógena, ya que los 10 voluntarios receptores desarrollaron
anticuerpos inmunizantes que persistieron dos años (17). En
otro estudio se evaluó en Macaca fascicularis la seguridad de la cepa atenuada
PGMK 33 (DEN-3), derivada de la cepa 16562 DEN-3, para su uso como vacuna. No se
observaron diferencias entre los efectos de los virus originales y los vacunales
y se concluyó que ninguno de los dos es neurovirulento para estos monos (16). Otro
estudio reveló que la respuesta de los LT CD4+ de un donante que había
recibido una vacuna experimental con virus DEN-4 vivos atenuados. Los resultados
obtenidos indicaron que el paciente presentaba una respuesta de LT CD4+
con memoria dirigida frente a la proteína C y sugieren que esta respuesta es
dominante no solo in vitro a nivel clonal, sino también en la respuesta de los
cultivos policlonales. Como
estudios anteriores han indicado que la respuesta de los LT citotóxicos a la
infección por virus del dengue parece estar dirigida particularmente contra las
proteínas de la envoltura (E) y la proteína no estructural NS3, estos
resultados fueron los primeros en indicar que la proteína de la cápside del
virus del dengue también es diana de la respuesta inmunitaria antivírica de
los LT. Producción
de Quimeras Sustituyendo
secuencias que codifican algún factor virulento por los genes homólogos de un
virus que no contenga en su genoma dichas secuencias. También se ha empleado
ADN complementario de longitud completa de DEN-4 para construir un virus quimérico
viable DEN-1 o DEN-2 con antigenicidad específica que contenga las proteínas
estructurales C-preM-E de DEN-1 o DEN-2, sustituyendo los genes correspondientes
de DEN-4 (9,15). Esos
virus quiméricos pueden ser usados para expresar antígenos específicos para
cada serotipo en una vacuna tetravalente de virus quiméricos para uso en seres
humanos. Expresión
de antígenos de virus del dengue en levaduras Un
abordaje distinto para expresar proteínas estructurales del virus del dengue
con el fin de producir partículas pseudovíricas (PPV) consiste en utilizar los
sistemas de expresión en levaduras. Las ventajas de estos sistemas están
relacionadas con la facilidad de producción y la seguridad de los antígenos
derivados de levaduras para su uso farmacológico o en vacunas, son inmunógenas
y capaces de estimular la producción de anticuerpos neutralizantes.
Vacunas
con virus inactivados y vacunas recombinantes Se
demostró que las vacunas purificadas e inactivadas son inmunógenas en
modelos animales, que indujeron altos títulos de anticuerpos
neutralizantes anti-DEN-2. El
empleo de subpartículas víricas recombinantes representa otra opción para el
desarrollo de vacunas contra el dengue a base de virus vivos inactivados o
atenuados. Esta
estrategia parece prometedora para la producción de partículas proteínicas
inmunógenas, especialmente proteínas de los cuatro serotipos de virus del
dengue, y el desarrollo de una nueva generación de vacunas. Vacunas
de ADN Las
vacunas de ADN representan una técnica novedosa que expresa antígenos in vivo
para estimular la respuesta inmunitaria humoral y celular contra el virus del
Dengue. Esas pruebas han incluido la inmunización contra diversas enfermedades
producidas por virus, bacterias y protozoos. En
este sentido, las vacunas deben inducir una respuesta inmunitaria que tenga las
siguientes características: •
producir anticuerpos citolíticos o no líticos bloqueantes de la replicación
del virus, •
activar LT específicos, •
estimular la secreción de citoquinas para suprimir la replicación del virus, •
neutralizar y eliminar los virus extracelulares y las toxinas, •
ayudar a la diferenciación, expansión y maduración de los LT citotóxicos y
de los linfocitos B, •
englobar, procesar, fragmentar y presentar péptidos a los receptores
respectivos del complejo mayor de histocompatibilidad (MCH I y MCH II), y •
no inducir LT citotóxicos ni citoquinas de estas células que actúen a favor
de la infección por virus del dengue. Para obtener la vacuna contra el dengue es necesario identificar antígenos que produzcan inmunidad protectora para toda la vida y contra los cuatro serotipos del virus. Deben
considerarse las diferentes estrategias, desde la atenuación convencional del
virus hasta las vacunas de segunda generación (inmunización con proteínas) y
tercera generación (inmunización con ADN), las proteínas estructurales de
envoltura y de membrana y las proteínas no estructurales NS1 y NS3. A
pesar de los avances realizados, aún se necesita información sobre la pureza,
estabilidad, seguridad, presentación, vía de administración y proceso de
producción, control y garantía de la calidad, antes de disponer de un producto
final eficaz durante la primera década de este siglo (9,15,16). Las
estrategias actuales para la inmunización contra el dengue favorecen el uso de
vacunas que contengan antígenos inmunodominantes contra los cuatro serotipos.
El reto consiste en usar proteínas estructurales, no estructurales o ambas,
expresadas mediante la tecnología de proteínas recombinantes. Se han probado en voluntarios posibles vacunas contra los cuatro serotipos que han sido inmunógenas y seguras. Aunque las vacunas con virus atenuados son prometedoras, son necesarios nuevos estudios sobre su eficacia y seguridad. Lamentablemente, todavía no se han obtenido resultados satisfactorios en el ser humano. Las
vacunas con ADN pueden inducir intensas respuestas humorales y celulares sin
adyuvante adicional. Estudios recientes indican que los dinucleótidos no
metilados CpG (motivos) incorporados a las vacunas de ADN estimulan la respuesta
inmunitaria y ejercen una actividad adyuvante endógena esencial. La
necesidad de desarrollar vacunas eficaces contra el dengue tiene especial
importancia si se toma en cuenta la magnitud del problema de la circulación de
los cuatro serotipos en el mundo. Una
vacuna eficaz contra el dengue contribuirá a su prevención y control y la
relación costo-beneficio será positiva. El hecho de que el dengue endémico
afecte a niños de corta edad subraya la necesidad de inmunizarlos, aprovechando
la oportunidad que ofrece el Programa Ampliado de Inmunización. Tailandia
conjuntamente con Estados Unidos, van a la
vanguardia en cuanto al desarrollo de una vacuna eficaz tetravalente
(fase2). El proyecto está siendo financiado por el hombre más rico del mundo,
Bill Gates y su esposa Melinda (10). RECOMENDACIONES Como
principales Recomendaciones tenemos:
REFERENCIAS
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Instituto
Superior de Ciencias Médicas de la Habana Autor
: Yussel
González Galván Tutora: Dra.
Rita María Sierra Martínez. -
Especialista de 1er grado Medicina General Integral -
Master en Atención Primaria de Salud -
Profesora Instructora de la Facultad de Ciencias Médicas “Dr. Salvador
Allende” Asesora: Msc.
Dagmara Cordero Ruiz. -
Jefa del Departamento de Agentes Biológicos de la Facultad. Ciudad
Habana 2005
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