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Síndrome de Usher. Avances Moleculares
Introducción: Los
trastornos auditivos de causa Genética pueden presentarse aisladamente como el
único signo identificable en un paciente ó manifestarse como parte de un síndrome
donde además de la pérdida auditiva se presentan otros signos y síntomas. Es
atendiendo a esta diversidad de fenotipos que los trastornos auditivos se han
clasificado en sindrómicos y no
sindrómicos o aislados. Dentro del segundo grupo se distinguen a su vez modos
de herencias autosómico dominantes, autosómico recesivo, ligado al X y
mitocondrial. Sin embargo no es posible atribuir un fenotipo específico a un
gen determinado, por ejemplo: mutaciones en el gen de la pendrina, pueden
producir una deficiencia auditiva no sindrómica de herencia autosómica
recesiva (DFNB4) o el síndrome de Pendred caracterizado por deficiencia
auditiva y bocio. Así mismo tampoco es posible relacionar un gen particular con
un modo de herencia único ya que las mutaciones en un mismo gen pueden dar
lugar a una perdida auditiva con modo de herencia autosómico dominante o autosómico
recesivo como es el caso de las mutaciones en el gen de la MYO7A responsable de
la deficiencia auditiva autosómico dominante DFNA11 o de la deficiencia
auditiva autosómica recesiva DFNB2, así como del Síndrome de Usher tipo 1B. En la
etiología de la pérdida auditiva se describen mecanismos genéticos complejos
como: trastornos oligogénicos y poligénicos, penetrancia incompleta, interacción
entre el ADN mitocondrial y el ADN nuclear, interacción entre factores
ambientales y perfil genético y co-presencia de genes modificadores. La
penetrancia incompleta representa las probabilidades que un cierto fenotipo se
exprese en presencia de un cierto genotipo. Una penetrancia completa (100%)
significa que una mutación concreta genera siempre un fenotipo dado. En algunos
casos de deficiencia auditiva hereditaria (mas a menudo las autosómica
dominante de aparición tardía) la penetrancia no es completa. Esto podría
explicar parcialmente la variabilidad clínica y plantea la hipótesis de que más
genes interactúan para determinar el fenotipo o que hay una interacción con
factores ambientales. Cuando
la deficiencia auditiva va acompañada de la perdida de la visión esto genera
una preocupación y atención justificadas ya que la supresión de dos sentidos
tan importantes como son la audición y la visión conducen a un aislamiento
total con todos los problemas que lógicamente implica, siendo más graves cuanto
mas temprano sea la edad de aparición de la discapacidad. Entro
los síndromes causantes de sordo ceguera se encuentra el síndrome de
Usher.(1,2,3) Síndrome de Usher. Características y
clasificación Síndrome de Usher (USH), también llamado síndrome de Hallgren, es una enfermedad autosómico recesiva caracterizada por una pérdida auditiva congénita neurosensorial asociada a retinosis pigmentaria (RP). La simultaneidad de ambos aspectos fue primeramente reconocida por Von Graefe en 1858; sin embargo, fue el oftalmólogo Charles Usher quien dio cuenta de su carácter hereditario. La prevalencia de la población general varía desde 3 a 5 por cada 100 000 nacidos vivos. (1, 2, 3) Síndrome de Usher tipo I: Las
personas que padecen síndrome de Usher tipo I (USHI) presentan hipoacusia
neurosensorial congénita profunda-severa, arreflexia o hiporreflexia vestibular
y retinosis pigmentaria. Como consecuencia de que la sordera está presente
desde el nacimiento (prelingual) estos pacientes son sordomudos. La afectación
del aparato vestibular, uno de los sistemas encargados del equilibrio junto con
el propioceptivo y el visual, se refleja ya en el primer año de vida y a medida
que los pacientes avanzan en edad la situación empeora por los problemas
visuales que acarrea la retinosis pigmentaria, ya que entonces únicamente
pueden servirse del sistema propioceptivo para mantener el equilibrio. Se
clasifican en 7 subtipos del A al G determinados o causados por mutaciones en 7
genes situados en diferentes locis. (1, 2, 4)
Síndrome de Usher tipo II: Se
caracteriza por sordera moderada-severa, función vestibular normal y una
aparición de la degeneración retiniana más tardía. Se conocen 3 subtipos A,
B, C atendiendo a los genes involucrados en la etiopatogenía. (1, 2, 4) Síndrome de Usher tipo III: Es la
forma menos frecuente de la enfermedad en la que la retinosis pigmentaria se
asocia junto con una pérdida auditiva progresiva, siendo la disfunción
vestibular de carácter variable. Por tanto, lo que esencialmente diferencia a
estos. Hasta el momento se ha caracterizado un único subtipo USH3A causados por
mutaciones en un gen mapeado en 3q21q25. (1, 2, 4) Heterogeneidad genética Es fácil
de imaginar la existencia de heterogeneidad genética en enfermedades de carácter
general como son cegueras o sorderas hereditarias que resultan del fallo de
complejos y varios mecanismos en los que actúan distintas proteínas. Pero
existe también tal heterogeneidad en procesos más concretos de pérdida de
visión o audición, como son la retinosis pigmentaria e incluso el síndrome de
Usher. En el síndrome de Usher la existencia de heterogeneidad genética puede
ser ya intuida antes de iniciarse los estudios genéticos correspondientes, al
detectarse variabilidad clínica entre las distintas familias afectadas. Aunque
la enfermedad presenta
heterogeneidad de locus, el mismo gen estará implicado en todos los afectados
de una misma familia, observándose una transmisión mendeliana del fenotipo. Existen
al menos 11 locis identificados en el síndrome de Usher, 7 para el Usher tipo I
(USH1A-USH1G), 3 para el Usher tipo II (USH2A-USH2C) y 1 para el Usher tipo III
(tabla 1) (1,4-12)
Avances moleculares Proteínas del citoesqueletico El
mantenimiento de la notable organización y especialización estructural en la cóclea
y vestíbulo, incluyendo los estereocilios, ricos en actina, presentes en las células
ciliadas, es fundamental para el proceso de audición y equilibrio. Por esta razón
no debiera sorprender el hecho que mutaciones en muchas proteínas del
citoesqueleto produzcan hipoacusia sensorioneural no sindrómica. Entre ellas se
encuentran proteínas asociadas con estereocilios, una proteína de polimerización
de actina (HDIA1), una Cadherina (CDH23), una miosina convencional (MYH9), y 4
miosinas no convencionales (MYO3A, MYO6, MYO7A, MYO15). Se ha demostrado que las
proteínas del citoesqueleto
involucradas en hipoacusia sensorioneural no síndromicas se expresan
principalmente en las células ciliadas internas y externa; incluso, en algunos
casos han sido localizadas específicamente en la lámina cuticular y en los
estereocilios de las células ciliadas. Se identificó una selección de genes
que se expresan en las células ciliadas externas, pero no en las internas. Las
células ciliadas internas amplifican y afinan la señal auditiva, siendo
fundamentales en el proceso auditivo coclear. Esta función la ejercen mediante
un cambio en su longitud en respuesta a la despolarización activando un motor
voltaje dependiente ubicado en la membrana celular, capaz de cambiar el área de
superficie de la membrana. La molécula motor fue identificada como una proteína
llamada prestina, que se expresa abundantemente en las células ciliadas
externas, pero no en las internas estas no comparten dicha función pero, en
cambio, liberan neurotransmisores en la sinapsis con neuronas auditivas
aferentes. Recientemente se ha creado un modelo animal en ratón conteniendo una
prestina no funcional. Como resultado de esto se obtuvo el cambio esperado en el
umbral auditivo, confirmando así que la molécula de prestina es parte integral
del motor de motilidad y amplificación coclear de las células ciliadas
externas. (13-16) Tipo I El
Usher tipo I es la forma mas severa y el subtipo 1B constituye el 70 % de estos
casos. Se conoce que el USH 1B es causado por mutaciones en el gen de una
miosina no convencional MYO7A se expresa en los estereocilios de las células
ciliadas internas y externas del órgano de corti y en las células epiteliales
y células fotorreceptoras de la retina juega un papel importante en los
estereocilios, estructura crucial en el flujo de cationes durante la transducción
de señal. El gen humano MYO7A contiene 49 exónes y produce un transcripto de
75 Kb, su proteína es de 2215 aminoácidos (230 kDa).(17-23) Para
el análisis de mutaciones se han utilizado marcadores microsatélites desde las
regiones candidatas de 7 locis conocidos de Usher I 14q31
USH1A D14S78, D14S250, D14S292, D14S260 11q13.5
USH1B D11S1902,
D11S4179, D11S4186, D11S4079,
D11S906,
D11S911, D11S527 11q15.1
USH1C D11S921,
D11S902, D11S4160, D11S899 10q
USH1D D10S529, D10S195, D10S202, D10S573 21q21
USH1E D21S905, D21S1914, D21S 269, D21S1913 10
USH1F D10S193,
D10S1791, D10S220, D10S1790 17q24-25
USH1G D
17S785, D17S1807 En la
MYO7A han sido reportada de 75 mutaciones que causan Usher 1B, 40 con sentido,
16 sin sentido, 15 deleciones y 4
inserciones. Aunque no se han detectado mutaciones en 12 de los 48 exones
codificantes (exones 2, 10,12, 20, 24, 26, 27, 32, 33, 34, 42 y 43). (11, 13,
23-28) En
estudios realizados en la India se ha encontrado la mutación, c.2663_2664insA
que es predictiva de un codón de terminación prematura en el exón 23 (18). En
España la mutación más frecuente encontrada es la G821STOP en el exón 21
otra mutación fue 2009 del G situada en el exón 44.(29-33) El
USH 1C, USH 1D, USH 1F, USH 1G son causados por mutaciones en PDZ73 (Harmonina),
CDH 23 (cadherina 23), PCDH15 (Protocadherina), y el gen SANS
respectivamente. La harmonina (USH1C) muestra un defecto en uno de los genes identificados en el síndrome de Usher tipo (USH1), se encuentra localizada en 11q14.3 con 28 exones y su proteína contiene dominios PDZ, ha sido determinado que la harmonina y la cadherina 23 forman un complejo y que ambas proteínas son expresadas en los estereocilios. El transcripto percibe al menos 10 isoformas de la proteína las cuales pueden ser agrupadas en 3 subclases refiriéndose a harmonina a, b, c; la mas grande de las isoformas es la b. Mutaciones en la cadherina 23 y la miosina VIIa ambas muestran desorganización del haz piloso, y la harmonina esta ausente al final. Esto sugiere que la harmonina, la cardherina 23 y la miosina VIIa son parte de un complejo necesario para la formación de un haz de estereocilios funcional (20, 34, 35) La
CDH23 tiene 69 exón y codifica para una proteína 3,354-aminoácido con 27
repeticiones de cadherina extracelular (EC), un dominio transmembrana, y un único
dominio citoplasmático. El producto de CDH23 es similar a la bien caracterizada
proteína cadherina-E; Las recepticiones EC de caderina E son responsables de la
adhesión célula-célula, para la cual es establecida por la formación de dímeros
estables paralelos de dominio EC en la misma célula superficial y en dos células
superficiales opuestas. Esta estabilidad está dada por la rigidificación
interdominio de los dominios EC, logrado por las uniones de tres iones calcio a
una secuencias de péptido altamente conservada (LDRE, DXNDN y DXD). Las
funciones de la cadherina 23 no han sido definida, pero se piensa que esta
involucrada en el establecimiento del contacto célula-célula y en la
organización de la matriz EC. (6, 36, 37) PCDH15
es un miembro de la súper familia de la cadherina de las moléculas de adhesión
célula-célula dependiente de calcio. Basado en el fenotipo observado en las
familias USH1F, se hipotetizó que
PCDH15 juega un importante papel en el mantenimiento de la normal función del oído
interno y la retina humana. PCDH15 contiene 1955 de aminoácido, tiene 11
repeticiones de cadherina, un dominio transmembrana
y un dominio citoplasmático que contiene 2 regiones ricas en prolina. En la
población Ashkenazi la mutación R245X de el gen PDCH15 es la causa más común
de USH I. (7, 38, 39) El
gen SANS contiene 7.2 kb y incluye 3 exones, dos de los cuales son codificantes,
codifica para una proteína 460 aminoácido, esta proteína contiene 3 dominio
ankirina en el extremo N-terminal están involucrada en la interacción proteína-proteína
y un dominio SAM (región alfa no funcional) originalmente identificado en
levaduras y esta presente además en varias proteínas involucradas en la
regulación de procesos del desarrollo (ejemplo: receptores de proteínas
kinasas, factores de transcripción y proteínas estructurales citoplasmática y
un motivo de unión PDZ al extremo C-Terminal). Se
piensa que estos dominios intervienen en la interacción proteína-proteína y
pueden experimentar homo o heterodimerización con otros dominios SAM. Se
sugiere que SANS esta involucrado en una red funcional formada por harmonina;
cadherina 23 y miosina VIIA que es requerida para la conexión del creciente haz
piloso. (40-45) Tipo II Usher
II le sigue en orden de frecuencia al tipo I. Las mutaciones en el gen USH2A en
el cromosoma 1q41, flanqueado por los marcadores D1S237, AFM143, AFM144, D1S490,
parece ser la responsable de la mayoría de los casos de Usher tipo II. El gen
tiene 21 exones y codifica para la usherina una nueva proteína cuya estructura
es particularmente homóloga con un grupo de proteína laminina. La función de
la usherina no está todavía aclarada pero ha sido postulado que es una molécula
de adhesión celular o forma parte de la membrana basal. La usherina es el
elemento constituyente de la membrana basal del oído interno y la retina, no
esta presente en las células ciliadas y los fotorreceptores pero si en el
epitelio pigmentario de la retina y las células epiteliales del oído interno.
(46, 47) La
estructura genómica del USH2A ha sido determinada y nuevas mutaciones USH2A han
sido recientemente encontrada. La mutación 2314delG es la más frecuente no
solo en pacientes originarios del norte de Europa sino también en otras
poblaciones, otras mutaciones 2913delG y la 4353-54delCT han sido descritas.(46) En
España el rastreo mutacional del gen Usherina en pacientes USH2 ha evidenciado
que la mutación 2299delG es la mutación mayoritaria en la población USH2. En
estos pacientes, esta deleción se encuentra en el 16% de los cromosomas USH2
analizados, una proporción baja cuando se compara, sobre todo, con las
poblaciones del norte de Europa, así mismo se encuentra representada la mutación
2314delG.(33) La
mutación Cys759Phe en el gen USH2A fue encontrado en un hijo de una madre no
portadora y un padre que fue heterocigótico para este cambio, en el estudio con
marcadores microsatélite revelaron que el paciente había heredado 2 copias del
cromosoma 1 de su padre y no su madre. Este patrón genético es compatible con
un fenómeno de heterodisomía primaria uniparental con regiones de homocigosis
originado a través de un evento de no disyunción durante la I meiosis paterna
y la subsiguiente rescate de la trisomía y complementación gamética. La
heterogeneidad dentro de los subtipos del Usher II se conoció por primera vez
cuando una familia con un fenotipo Usher II fue encontrado no unido a un
marcador 1q41 flanqueando el locus USH2A. Una búsqueda genómica de 2 largas
familias mostró otro locus en 5q. El locus 5q está flaqueado por marcadores
D5S428 y D5S433 otros autores han utilizado D5S617, D5S484, D5S505 y D5S485.
(48) El
gen VLGR1 (MASS1) en el 5q14.3-q21.1 locus USH2C fue considerado un probable
candidato en las bases de esta estructura modificadora y expresada en secuencias
molde representada en la coclea y en la retina. En
estudios realizados a través de cromatografía líquida de alta precisión y la
secuenciación directa de la amplificación de un producto de Reacción en
cadena a la polimerasa identificó 4 isoformas específicas de mutaciones VLGR1
(Q2301X, I2906FS, M2931FS y T6244X) La
identificación adicional de mutaciones en VLGR1 a un test como una correlación
existente fenotipo/genotipo comparable a la mostrada para otros genes de la
enfermedad del Síndrome de Usher esta confirmada. A
través del análisis de ligamento se demostró que el gen responsable para Síndrome
de Usher tipo 2B en familias consanguíneas de Tunisia mapean en el cromosoma 3
en la pocisión p23-24.2 clasifica como USH 2B esto proporciona una evidencia
definitiva para la heterogeneidad genética del Síndrome. Mutaciones
en los genes MASS y USH2A causan Síndrome de Usher tipo II A y C existiendo una
localización adicionar en 3p que causa el USH2B. (49)
Tipo III Solo
un locus para el síndrome de usher tipo III ha sido reportado un primer gen
candidato USH3 fue identificado por clonación posicional. Este gen tiene una
estructura esquemática predictiva compuesta por 5 exones 1, 1b, 2, 3, 4 esta
estructura fue simultáneamente revisada por dos grupos que reportaron una nueva
estructura identificando un exón 0, continuando con un exón 2, 3 y 4 se
excluyen los previamente identificados 1, 1b. La referida proteína llamada clarín-1
y es posible que participe en la sinapsys de las células fotorreceptoras y en
las células pilosas. El gen USH3A codifica para una proteína de 232 aminoácidos
llamada clarín-1 contiene 4 dominios transmembrana, se han identificado tres
tipos de mutaciones recientemente sin setido, con sentido y deleción de 3 pares
de bases. (16,50-57) Conclusiones: La
heterogeneidad de locus, máxime si además existe heterogeneidad alélica sin
mutación mayoritaria, tiene implicaciones en el estudio genético de los
pacientes y familiares, ya que al dificultar mucho el estudio genético este no
estará en principio indicado como Prueba diagnostico ante un caso de sospecha
clínica. Por otro lado la existencia de heterogeneidad genética representa un
importante obstáculo para el análisis de portadores en la población general,
con la consiguiente repercusión negativa en el asesoramiento genético de
parejas en la que uno de los cónyuges es portador de una enfermedad hereditaria
autosómica recesiva. Este
fenómeno hace que el estudio de las familias de Usher sea complicado. Los
trabajos de investigación sobre esta enfermedad pasan por la necesidad de
caracterizar cada uno de los genes implicados en la patogenia de la
misma.(5,8,11) Referencias Bibliográficas:
4.
Bolz H Giornale Genetica della sindrome di Usher.Retina Suisse 2003;9:
88-89.
15.
Karolyi
JF, Probst LB, Hana O, Gary D, Kelly B CH, Donna M.et at.
Myo15 function is distinct from Myo6, Myo7a and pirouette genes in development
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Human
Molecular Genetics 2003; 12, 21: 2797-2805.
Mol
Genet.1997; 6:111-6.
44.
Weil
D, El-Amraoui A , Masmoudi S, Mustapha M, KikkawaY, Lainé S, et
al.
Usher syndrome type I G (USH1G) is caused by mutations in the gene encoding
SANS, a protein that associates with the USH1C protein, harmonin.
Human
Molecular Genetics. 2003; 12, 5:463-471.
II. Am J Hum Genet.2004; 74:357-66. Erratum in: Am J Hum Genet. 2004;
74:1080.
Autores: Dra. Zoe Robaina Jiménez.
Dra. Damarys García Gómez. Centro
Nacional de Genética Médica Cuba
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