Introducción:

Los trastornos auditivos de causa Genética pueden presentarse aisladamente como el único signo identificable en un paciente ó manifestarse como parte de un síndrome donde además de la pérdida auditiva se presentan otros signos y síntomas.  

Es atendiendo a esta diversidad de fenotipos que los trastornos auditivos se han clasificado en sindrómicos  y no sindrómicos o aislados. Dentro del segundo grupo se distinguen a su vez modos de herencias autosómico dominantes, autosómico recesivo, ligado al X y mitocondrial. Sin embargo no es posible atribuir un fenotipo específico a un gen determinado, por ejemplo: mutaciones en el gen de la pendrina, pueden producir una deficiencia auditiva no sindrómica de herencia autosómica recesiva (DFNB4) o el síndrome de Pendred caracterizado por deficiencia auditiva y bocio. Así mismo tampoco es posible relacionar un gen particular con un modo de herencia único ya que las mutaciones en un mismo gen pueden dar lugar a una perdida auditiva con modo de herencia autosómico dominante o autosómico recesivo como es el caso de las mutaciones en el gen de la MYO7A responsable de la deficiencia auditiva autosómico dominante DFNA11 o de la deficiencia auditiva autosómica recesiva DFNB2, así como del Síndrome de Usher tipo 1B.

En la etiología de la pérdida auditiva se describen mecanismos genéticos complejos como: trastornos oligogénicos y poligénicos, penetrancia incompleta, interacción entre el ADN mitocondrial y el ADN nuclear, interacción entre factores ambientales y perfil genético y co-presencia de genes modificadores. La penetrancia incompleta representa las probabilidades que un cierto fenotipo se exprese en presencia de un cierto genotipo. Una penetrancia completa (100%) significa que una mutación concreta genera siempre un fenotipo dado. En algunos casos de deficiencia auditiva hereditaria (mas a menudo las autosómica dominante de aparición tardía) la penetrancia no es completa. Esto podría explicar parcialmente la variabilidad clínica y plantea la hipótesis de que más genes interactúan para determinar el fenotipo o que hay una interacción con factores ambientales.  

Cuando la deficiencia auditiva va acompañada de la perdida de la visión esto genera una preocupación y atención justificadas ya que la supresión de dos sentidos tan importantes como son la audición y la visión conducen a un aislamiento total con todos los  problemas que lógicamente implica, siendo más graves cuanto mas temprano sea la edad de aparición de la discapacidad.

Entro los síndromes causantes de sordo ceguera se encuentra el síndrome de Usher.(1,2,3)

Síndrome de Usher. Características y clasificación  

Síndrome de Usher (USH), también llamado síndrome de Hallgren, es una enfermedad autosómico recesiva caracterizada por una pérdida auditiva congénita neurosensorial asociada a retinosis pigmentaria (RP). La simultaneidad de ambos aspectos fue primeramente reconocida por Von Graefe en 1858; sin embargo, fue el oftalmólogo Charles Usher quien dio cuenta de su carácter hereditario. La prevalencia de la población general varía desde 3 a 5 por cada 100 000 nacidos vivos. (1, 2, 3)

Síndrome de Usher tipo I:  

Las personas que padecen síndrome de Usher tipo I (USHI) presentan hipoacusia neurosensorial congénita profunda-severa, arreflexia o hiporreflexia vestibular y retinosis pigmentaria. Como consecuencia de que la sordera está presente desde el nacimiento (prelingual) estos pacientes son sordomudos. La afectación del aparato vestibular, uno de los sistemas encargados del equilibrio junto con el propioceptivo y el visual, se refleja ya en el primer año de vida y a medida que los pacientes avanzan en edad la situación empeora por los problemas visuales que acarrea la retinosis pigmentaria, ya que entonces únicamente pueden servirse del sistema propioceptivo para mantener el equilibrio. Se clasifican en 7 subtipos del A al G determinados o causados por mutaciones en 7 genes situados en diferentes locis. (1, 2, 4)  

Síndrome de Usher tipo II:  

Se  caracteriza por sordera moderada-severa, función vestibular normal y una aparición de la degeneración retiniana más tardía. Se conocen 3 subtipos A, B, C atendiendo a los genes involucrados en la etiopatogenía. (1, 2, 4)

Síndrome de Usher tipo III:  

Es la forma menos frecuente de la enfermedad en la que la retinosis pigmentaria se asocia junto con una pérdida auditiva progresiva, siendo la disfunción vestibular de carácter variable. Por tanto, lo que esencialmente diferencia a estos. Hasta el momento se ha caracterizado un único subtipo USH3A causados por mutaciones en un gen mapeado en 3q21q25. (1, 2, 4)

Heterogeneidad genética  

Es fácil de imaginar la existencia de heterogeneidad genética en enfermedades de carácter general como son cegueras o sorderas hereditarias que resultan del fallo de complejos y varios mecanismos en los que actúan distintas proteínas. Pero existe también tal heterogeneidad en procesos más concretos de pérdida de visión o audición, como son la retinosis pigmentaria e incluso el síndrome de Usher. En el síndrome de Usher la existencia de heterogeneidad genética puede ser ya intuida antes de iniciarse los estudios genéticos correspondientes, al detectarse variabilidad clínica entre las distintas familias afectadas. Aunque la enfermedad  presenta heterogeneidad de locus, el mismo gen estará implicado en todos los afectados de una misma familia, observándose una transmisión mendeliana del fenotipo.

Existen al menos 11 locis identificados en el síndrome de Usher, 7 para el Usher tipo I (USH1A-USH1G), 3 para el Usher tipo II (USH2A-USH2C) y 1 para el Usher tipo III (tabla 1) (1,4-12)        

Avances moleculares  

Proteínas del citoesqueletico

El mantenimiento de la notable organización y especialización estructural en la cóclea y vestíbulo, incluyendo los estereocilios, ricos en actina, presentes en las células ciliadas, es fundamental para el proceso de audición y equilibrio. Por esta razón no debiera sorprender el hecho que mutaciones en muchas proteínas del citoesqueleto produzcan hipoacusia sensorioneural no sindrómica. Entre ellas se encuentran proteínas asociadas con estereocilios, una proteína de polimerización de actina (HDIA1), una Cadherina (CDH23), una miosina convencional (MYH9), y 4 miosinas no convencionales (MYO3A, MYO6, MYO7A, MYO15). Se ha demostrado que las proteínas  del citoesqueleto involucradas en hipoacusia sensorioneural no síndromicas se expresan principalmente en las células ciliadas internas y externa; incluso, en algunos casos han sido localizadas específicamente en la lámina cuticular y en los estereocilios de las células ciliadas. Se identificó una selección de genes que se expresan en las células ciliadas externas, pero no en las internas. Las células ciliadas internas amplifican y afinan la señal auditiva, siendo fundamentales en el proceso auditivo coclear. Esta función la ejercen mediante un cambio en su longitud en respuesta a la despolarización activando un motor voltaje dependiente ubicado en la membrana celular, capaz de cambiar el área de superficie de la membrana. La molécula motor fue identificada como una proteína llamada prestina, que se expresa abundantemente en las células ciliadas externas, pero no en las internas estas no comparten dicha función pero, en cambio, liberan neurotransmisores en la sinapsis con neuronas auditivas aferentes. Recientemente se ha creado un modelo animal en ratón conteniendo una prestina no funcional. Como resultado de esto se obtuvo el cambio esperado en el umbral auditivo, confirmando así que la molécula de prestina es parte integral del motor de motilidad y amplificación coclear de las células ciliadas externas. (13-16)

Tipo I

El Usher tipo I es la forma mas severa y el subtipo 1B constituye el 70 % de estos casos. Se conoce que el USH 1B es causado por mutaciones en el gen de una miosina no convencional MYO7A se expresa en los estereocilios de las células ciliadas internas y externas del órgano de corti y en las células epiteliales y células fotorreceptoras de la retina juega un papel importante en los estereocilios, estructura crucial en el flujo de cationes durante la transducción de señal. El gen humano MYO7A contiene 49 exónes y produce un transcripto de 75 Kb, su proteína es de 2215 aminoácidos (230 kDa).(17-23)

Para el análisis de mutaciones se han utilizado marcadores microsatélites desde las regiones candidatas de 7 locis conocidos de Usher I  

14q31        USH1A     D14S78, D14S250, D14S292, D14S260  

11q13.5     USH1B     D11S1902, D11S4179, D11S4186, D11S4079,                                                                             

                                   D11S906, D11S911, D11S527  

11q15.1      USH1C    D11S921, D11S902, D11S4160, D11S899     

10q             USH1D    D10S529, D10S195, D10S202, D10S573  

21q21          USH1E    D21S905, D21S1914, D21S 269, D21S1913  

10               USH1F     D10S193, D10S1791, D10S220, D10S1790  

17q24-25    USH1G     D 17S785, D17S1807       

En la MYO7A han sido reportada de 75 mutaciones que causan Usher 1B, 40 con sentido, 16 sin sentido,  15 deleciones y 4 inserciones. Aunque no se han detectado mutaciones en 12 de los 48 exones codificantes (exones 2, 10,12, 20, 24, 26, 27, 32, 33, 34, 42 y 43). (11, 13, 23-28)  

En estudios realizados en la India se ha encontrado la mutación, c.2663_2664insA que es predictiva de un codón de terminación prematura en el exón 23 (18). En España la mutación más frecuente encontrada es la G821STOP en el exón 21 otra mutación fue 2009 del G situada en el exón 44.(29-33)

 El USH 1C, USH 1D, USH 1F, USH 1G son causados por mutaciones en PDZ73 (Harmonina),  CDH 23 (cadherina 23), PCDH15 (Protocadherina), y el gen SANS respectivamente.

La harmonina (USH1C) muestra un defecto en uno de los genes identificados en el síndrome de Usher tipo (USH1), se encuentra localizada en 11q14.3 con 28 exones y su proteína contiene dominios PDZ, ha sido determinado que la harmonina y la cadherina 23 forman un complejo y que ambas proteínas son expresadas en los estereocilios. El transcripto percibe al menos 10 isoformas de la proteína las cuales pueden ser agrupadas en 3 subclases refiriéndose a harmonina a, b, c; la mas grande de las isoformas es la b. Mutaciones en la cadherina 23 y la miosina VIIa ambas muestran desorganización del haz piloso, y la harmonina esta ausente al final. Esto sugiere que la harmonina, la cardherina 23 y la miosina VIIa son parte de un complejo necesario para la formación de un haz de estereocilios funcional (20, 34, 35)

La CDH23 tiene 69 exón y codifica para una proteína 3,354-aminoácido con 27 repeticiones de cadherina extracelular (EC), un dominio transmembrana, y un único dominio citoplasmático. El producto de CDH23 es similar a la bien caracterizada proteína cadherina-E; Las recepticiones EC de caderina E son responsables de la adhesión célula-célula, para la cual es establecida por la formación de dímeros estables paralelos de dominio EC en la misma célula superficial y en dos células superficiales opuestas. Esta estabilidad está dada por la rigidificación interdominio de los dominios EC, logrado por las uniones de tres iones calcio a una secuencias de péptido altamente conservada (LDRE, DXNDN y DXD). Las funciones de la cadherina 23 no han sido definida, pero se piensa que esta involucrada en el establecimiento del contacto célula-célula y en la organización de la matriz EC. (6, 36, 37)

PCDH15 es un miembro de la súper familia de la cadherina de las moléculas de adhesión célula-célula dependiente de calcio. Basado en el fenotipo observado en las familias USH1F,  se hipotetizó que PCDH15 juega un importante papel en el mantenimiento de la normal función del oído interno y la retina humana. PCDH15 contiene 1955 de aminoácido, tiene 11 repeticiones de cadherina, un dominio  transmembrana y un dominio citoplasmático que contiene 2 regiones ricas en prolina. En la población Ashkenazi la mutación R245X de el gen PDCH15 es la causa más común de USH I. (7, 38, 39)

El gen SANS contiene 7.2 kb y incluye 3 exones, dos de los cuales son codificantes, codifica para una proteína 460 aminoácido, esta proteína contiene 3 dominio ankirina en el extremo N-terminal están involucrada en la interacción proteína-proteína y un dominio SAM (región alfa no funcional) originalmente identificado en levaduras y esta presente además en varias proteínas involucradas en la regulación de procesos del desarrollo (ejemplo: receptores de proteínas kinasas, factores de transcripción y proteínas estructurales citoplasmática y un motivo de unión PDZ al extremo C-Terminal).  

Se piensa que estos dominios intervienen en la interacción proteína-proteína y pueden experimentar homo o heterodimerización con otros dominios SAM.

Se sugiere que SANS esta involucrado en una red funcional formada por harmonina; cadherina 23 y miosina VIIA que es requerida para la conexión del creciente haz piloso. (40-45)  

Tipo II  

 Usher II le sigue en orden de frecuencia al tipo I. Las mutaciones en el gen USH2A en el cromosoma 1q41, flanqueado por los marcadores D1S237, AFM143, AFM144, D1S490, parece ser la responsable de la mayoría de los casos de Usher tipo II. El gen tiene 21 exones y codifica para la usherina una nueva proteína cuya estructura es particularmente homóloga con un grupo de proteína laminina. La función de la usherina no está todavía aclarada pero ha sido postulado que es una molécula de adhesión celular o forma parte de la membrana basal. La usherina es el elemento constituyente de la membrana basal del oído interno y la retina, no esta presente en las células ciliadas y los fotorreceptores pero si en el epitelio pigmentario de la retina y las células epiteliales del oído interno. (46, 47)

La estructura genómica del USH2A ha sido determinada y nuevas mutaciones USH2A han sido recientemente encontrada. La mutación 2314delG es la más frecuente no solo en pacientes originarios del norte de Europa sino también en otras poblaciones, otras mutaciones 2913delG y la 4353-54delCT han sido descritas.(46)

En España el rastreo mutacional del gen Usherina en pacientes USH2 ha evidenciado que la mutación 2299delG es la mutación mayoritaria en la población USH2. En estos pacientes, esta deleción se encuentra en el 16% de los cromosomas USH2 analizados, una proporción baja cuando se compara, sobre todo, con las poblaciones del norte de Europa, así mismo se encuentra representada la mutación 2314delG.(33)

La mutación Cys759Phe en el gen USH2A fue encontrado en un hijo de una madre no portadora y un padre que fue heterocigótico para este cambio, en el estudio con marcadores microsatélite revelaron que el paciente había heredado 2 copias del cromosoma 1 de su padre y no su madre. Este patrón genético es compatible con un fenómeno de heterodisomía primaria uniparental con regiones de homocigosis originado a través de un evento de no disyunción durante la I meiosis paterna y la subsiguiente rescate de la trisomía y complementación gamética.

La heterogeneidad dentro de los subtipos del Usher II se conoció por primera vez cuando una familia con un fenotipo Usher II fue encontrado no unido a un marcador 1q41 flanqueando el locus USH2A. Una búsqueda genómica de 2 largas familias mostró otro locus en 5q. El locus 5q está flaqueado por marcadores D5S428 y D5S433 otros autores han utilizado D5S617, D5S484, D5S505 y D5S485. (48)

El gen VLGR1 (MASS1) en el 5q14.3-q21.1 locus USH2C fue considerado un probable candidato en las bases de esta estructura modificadora y expresada en secuencias molde representada en la coclea y en la retina.

En estudios realizados a través de cromatografía líquida de alta precisión y la secuenciación directa de la amplificación de un producto de Reacción en cadena a la polimerasa identificó 4 isoformas específicas de mutaciones VLGR1 (Q2301X, I2906FS, M2931FS y T6244X)

La identificación adicional de mutaciones en VLGR1 a un test como una correlación existente fenotipo/genotipo comparable a la mostrada para otros genes de la enfermedad del Síndrome de Usher esta confirmada.

A través del análisis de ligamento se demostró que el gen responsable para Síndrome de Usher tipo 2B en familias consanguíneas de Tunisia mapean en el cromosoma 3 en la pocisión p23-24.2 clasifica como USH 2B esto proporciona una evidencia definitiva para la heterogeneidad genética del Síndrome.

Mutaciones en los genes MASS y USH2A causan Síndrome de Usher tipo II A y C existiendo una localización adicionar en 3p que causa el USH2B. (49)

Tipo III  

Solo un locus para el síndrome de usher tipo III ha sido reportado un primer gen candidato USH3 fue identificado por clonación posicional. Este gen tiene una estructura esquemática predictiva compuesta por 5 exones 1, 1b, 2, 3, 4 esta estructura fue simultáneamente revisada por dos grupos que reportaron una nueva estructura identificando un exón 0, continuando con un exón 2, 3 y 4 se excluyen los previamente identificados 1, 1b. La referida proteína llamada clarín-1 y es posible que participe en la sinapsys de las células fotorreceptoras y en las células pilosas. El gen USH3A codifica para una proteína de 232 aminoácidos llamada clarín-1 contiene 4 dominios transmembrana, se han identificado tres tipos de mutaciones recientemente sin setido, con sentido y deleción de 3 pares de bases. (16,50-57)

Conclusiones:    

La heterogeneidad de locus, máxime si además existe heterogeneidad alélica sin mutación mayoritaria, tiene implicaciones en el estudio genético de los pacientes y familiares, ya que al dificultar mucho el estudio genético este no estará en principio indicado como Prueba diagnostico ante un caso de sospecha clínica. Por otro lado la existencia de heterogeneidad genética representa un importante obstáculo para el análisis de portadores en la población general, con la consiguiente repercusión negativa en el asesoramiento genético de parejas en la que uno de los cónyuges es portador de una enfermedad hereditaria autosómica recesiva.

Este fenómeno hace que el estudio de las familias de Usher sea complicado.

Los trabajos de investigación sobre esta enfermedad pasan por la necesidad de caracterizar cada uno de los genes implicados en la patogenia de la misma.(5,8,11)

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Autores:      Dra. Zoe Robaina Jiménez.

                     Dra. Damarys García Gómez.

Centro Nacional de Genética Médica Cuba