RESUMEN  

Las reacciones adversas medicamentosas constituyen sin lugar a dudas un problema sanitario real que lejos de conllevar a una actitud de rechazo hacia los medicamentos, precisa de una conducta responsable y vigilante ante los mismos. Claro está, no podemos eliminar al enemigo o al menos disminuir sus efectos, si antes no estamos bien informados de sus características y de las armas con las que disponemos para combatirlo. Nos propusimos entonces hacer una revisión bibliográfica en aras de profundizar y ampliar nuestros conocimientos sobre este tema.

Palabras claves: farmacovigilancia, reacción adversa medicamentosa

DESARROLLO  

Reacción adversa medicamentosa. Concepto

No es un secreto para nadie que en los momentos actuales el medicamento se ha convertido  en un elemento importante dentro de la sociedad. Baste decir que la cuantía de su consumo crece vertiginosamente, incluso más que otros gastos sanitarios y varias veces más que el producto interno bruto de muchos países (1). Sin embargo, no debemos olvidar que independientemente de los beneficios que reportan los medicamentos en cuanto a prevención, diagnóstico o curación de una determinada patología, también pueden producir efectos indeseables en pacientes que los reciben con estos fines.

En este sentido la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha definido como reacción adversa medicamentosa (RAM) a cualquier respuesta nociva, no deseada, que se presente con las dosis de un medicamento normalmente utilizadas en el hombre para el tratamiento, la profilaxis o el diagnóstico de una enfermedad  (2,3).

En numerosas ocasiones se confunden los términos reacción adversa y evento o acontecimiento adverso, este último no implica necesariamente una relación de causa-efecto entre el medicamento y el efecto no deseado. Puede ser cualquier nuevo diagnóstico, cualquier motivo para que un paciente sea remitido a un especialista u hospitalizado (accidente, intervención quirúrgica) u otra experiencia no deseada que sea considerada lo suficientemente importante como para ser recogida en la historia clínica del paciente  (1,3).  Clasificación

Las sospechas de R.A.M  se pueden clasificar atendiendo a diferentes aspectos:

-Según la gravedad de la reacción (4,5,6):

v      Leves: reacciones menores, no requieren hospitalización, cambio de terapéutica ni antidototerapia. Síntomas y signos fácilmente tolerados.

v      Moderadas: provocan hospitalización o atención en servicio de urgencias. Requieren de  cambio en el tratamiento farmacológico, aunque no necesariamente requieren la suspensión del medicamento causante de la reacción ni antidototerapia. Hay malestar suficiente  que interfiere  con la actividad usual.

v      Graves: causan o prolongan la hospitalización del paciente por amenazar directamente su vida. Requieren la suspensión del fármaco causante de la reacción y la administración de un tratamiento específico para contrarrestar  la reacción adversa. Acción incapacitante con inhabilidad para trabajar o realizar actividades usuales. 

v      Letales: contribuyen directa o indirectamente a la muerte del paciente.

-Según el mecanismo de producción (2,7):

v      Sobredosis relativa: el fármaco se administra a las dosis requeridas  pero a pesar de ello sus concentraciones plasmáticas son superiores a las habituales. Alteraciones en los procesos farmacocinéticos suelen estar presentes en estas situaciones. Ej: la mayor incidencia de sordera entre pacientes con insuficiencia renal tratados con aminoglucósidos, en comparación con pacientes que tienen una función renal normal.

v      Efectos colaterales: forman parte de la propia acción farmacológica del medicamento, pero su aparición resulta indeseable en un momento determinado de su aplicación. Ej: sequedad bucal en el curso de un tratamiento con anticolinérgicos.

v      Efectos secundarios: surgen como consecuencia de la acción fundamental,  pero no forman parte inherente de ella. Ej: la tetraciclina inhibe la síntesis bacteriana de proteínas al inhibir la subunidad 30S ribosomal, como resultado de esta acción se produce  un efecto bacteriostático que afecta la flora intestinal normal, pudiendo dar un cuadro de disbacteriosis, que en definitiva sería el efecto secundario.

Es importante aclarar que desde el punto de vista clínico, no siempre es fácil distinguir un efecto colateral de uno secundario; en ocasiones, la distinción es simplemente académica. (7)

v      Idiosincrasia: respuesta atípica  que ciertos individuos tienen frente a un fármaco en su primera administración. Está genéticamente determinada y muy relacionada con deficiencias enzimáticas. Ej: la apnea por succinilcolina (bloqueador neuromuscular) en personas con actividad de pseudocolinesterasa baja.

v      Hipersensibilidad: reacción de naturaleza inmunológica, ya que el fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico. Al igual que la reacción de idiosincrasia, las reacciones de hipersensibilidad sólo se presentan en algunos individuos. Se requiere un contacto sensibilizante previo con ese mismo fármaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada), y un contacto desencadenante que provoque la reacción antígeno-anticuerpo.

Se describen cuatro tipos de reacciones según los criterios de Gell y Coombs:

Tipo I: reacción anafiláctica o hipersensibilidad inmediata.

Tipo II: reacción citotóxica.

Tipo III: reacción por complejos antígeno-anticuerpo.

Tipo IV: reacción de tipo celular o hipersensibilidad tardía.

-Según su relación con la dosis (4):

v      Dosis-dependientes: es el tipo de reacción más común. Su frecuencia y  gravedad son directamente proporcionales a las dosis administradas y por tanto se pueden prevenir y/o tratar mediante un ajuste de la dosis, de acuerdo a la necesidad y tolerancia del paciente. Ej: depresión del SNC  por sedantes hipnóticos.

v      Dosis-independientes: se deben a un incremento de la susceptibilidad del paciente. Se manifiesta como un cambio cualitativo en la respuesta del mismo a los medicamentos, y puede ser causado por una variante farmacogenética o inmunológica. Ej: shock anafiláctico tras la administración de penicilina procaínica.

-Según criterios de Rawlins y Thomson (2,3,8,9):

v      Reacciones de tipo A (augmented): son el resultado de una acción y un efecto farmacológicos aumentados, pero por otra parte normales, de un fármaco administrado a las dosis terapéuticas habituales. Son cuadros predecibles si se conocen las propiedades del producto y a pesar de que la incidencia y la morbilidad que producen en la comunidad son elevadas, en general su  letalidad es baja. Ej: bradicardia por bloqueadores beta adrenérgicos y hemorragia por anticoagulantes.

v      Reacciones de tipo B (bizarre): son efectos raros, que no son de esperar sobre la base de las propiedades farmacológicas de un medicamento administrado a las dosis terapéuticas habituales, en un paciente cuyo organismo hace un tratamiento farmacocinético normal del mismo. A diferencia de las de tipo A su incidencia y morbilidad son bajas, pero la letalidad suele ser elevada. Ej: hipertermia maligna por anestésicos así como la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad.

v      Reacciones de tipo C: asociadas a tratamientos prolongados. Ej: necrosis papilar e insuficiencia renal por uso prolongado de analgésicos.

v      Reacciones de tipo D: son los retardadas, como por ejemplo la carcinogénesis y la teratogénesis.

A diferencia de las anteriores, esta clasificación incluye criterios epidemiológicos y también algunos efectos de importancia clínica  como la carcinogénesis y la teratogénesis. De ahí que sea aceptada hoy en día como la más adecuada (2).

Factores asociados a las R.A.M

v      Edad: los ancianos y los niños son los grupos etáreos más susceptibles de presentar algún tipo de RAM. En los primeros por alteraciones en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los medicamentos, y/o un incremento en la sensibilidad de los receptores a los mismos. Además los pacientes ancianos padecen usualmente enfermedades concurrentes que motivan una terapéutica múltiple, favoreciéndose la aparición de RAM por interacción entre los fármacos. En los segundos por inmadurez de los sistemas enzimáticos y de eliminación que intervienen en el metabolismo y excreción de los medicamentos (2,4,10).

v      Sexo: varios estudios demuestran que la mujer tiene una probabilidad mayor que el hombre para desarrollar reacciones adversas. Parece ser más susceptible a los efectos tóxicos de la digoxina y a presentar complicaciones  hemorrágicas por anticoagulantes orales y por heparina (2,4).

v      Predisposición genética: algunos individuos presentan déficits enzimáticos que implican la aparición de RAM. Ej: anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa tras la administración de ciertos fármacos como el cloranfenicol o la primaquina (11,12).

v      Enfermedades que modifican también el patrón farmacocinético o la acción farmacodinámica de los medicamentos sobre el organismo. Ej: insuficiencia renal, insuficiencia hepática, insuficiencia cardíaca, o una hipoalbuminemia (2,4).

v      Fuerte tendencia hacia la automedicación: una investigación realizada en el Hospital Universitario de Salamanca concluyó, que la automedicación había sido responsable de un número elevado de RAM (13).

Otros factores a mi juicio no menos importantes, máxime si tenemos en cuenta que dependen en gran medida de la suficiente conciencia del problema por parte del médico y que por tanto podrían ser modificados en pos de disminuir la incidencia de aparición de las R.A.M serían: la medicina de complacencia, la prescripción de medicamentos sin un conocimiento profundo de qué hacen los fármacos o cómo lo hacen en la situación patológica concreta del paciente, además del desconocimiento y/o la no aplicación de los métodos de vigilancia farmacológica.

Frecuencia de aparición 

Las diferentes metodologías empleadas para detectar y evaluar las reacciones adversas medicamentosas, su diagnóstico poco frecuente; entre otras razones por ser cuadros que desde el punto de vista clínico no difieren de otras patologías, los estilos diferentes de prescripción de medicamentos en los distintos países, la inclusión o no de las reacciones leves, y el hecho de que muchas veces son diferentes las poblaciones estudiadas, están entre los principales responsables de que su frecuencia de aparición varíe entre un 1 y un 30% (4,14).

La mayoría de los datos de los que se dispone actualmente acerca del comportamiento global de las R.A.M y de sus consecuencias, derivan de estudios epidemiológicos realizados en pacientes hospitalizados. Por estos estudios se sabe que los efectos adversos provocados por medicamentos, motivan entre el 0.86 y el 3.9% de las visitas a los servicios de urgencia, se conoce además que alrededor de un 5% de los ingresos se debe a reacciones adversas, y que en promedio un 15% de los pacientes que son tratados con fármacos presentan algunas formas de yatrogenia medicamentosa. Muchas de las reacciones suelen ser leves y reversibles, pero cerca de un 20% son calificadas como peligrosas para la vida. Incluso entre el  0.24 y el 2.5% de los enfermos hospitalizados encuentran la muerte como resultado de la acción de los medicamentos (2,7,15,16).

En algunos países desarrollados los efectos indeseables que dan lugar a ingresos en servicios de urgencia constituyen una de las principales causas de muerte, sólo precedidas por la cardiopatía isquémica, el cáncer y el accidente vascular encefálico; un metanálisis reciente de estudios de farmacovigilancia en Estados Unidos así lo confirma (13,14). A esto se suman las RAM  que pasan desapercibidas por no diagnosticarse, y las que causan morbimortalidad sin llegar a provocar el ingreso hospitalario.

Existen muchos menos datos procedentes de la atención extrahospitalaria, no obstante algunos autores apuntan que un 2.5% de las consultas son por R.A.M, y que un 41% aproximadamente de los pacientes tratados con fármacos desarrollan algún tipo de efecto adverso (2,7,16).

Farmacovigilancia. Concepto

La  introducción del término vigilancia en salud pública, se remonta a los tiempos en que la policía velaba por el mantenimiento de las cuarentenas durante las epidemias (3).

Posteriormente, paralelo al progreso de la medicina y en la medida que se fueron acumulando experiencias de pequeñas y grandes tragedias asociadas al uso de los medicamentos aumentó la preocupación y el interés por la detección y prevención de las RAM (3).

En la actualidad es una tarea esencial la vigilancia epidemiológica de los fármacos una vez que han sido comercializados, y se define como: el conjunto de actividades y métodos que tienen por objeto identificar, estudiar, valorar y prevenir los efectos del uso agudo y crónico de los tratamientos farmacológicos en poblaciones o en subgrupos específicos de ella (17,18).

Antecedentes

Las primeras encuestas formales de la era contemporánea  sobre problemas de seguridad de  los  medicamentos datan de finales del siglo XIX, cuando se formó una comisión encargada de examinar los casos de muerte súbita ocurridas en pacientes anestesiados con cloroformo o cuando se formó otra, encargada de examinar los casos de ictericia entre pacientes sifilíticos tratados con arsenicales. Pero sin lugar a dudas las más de 100 muertes producidas por el jarabe de sulfanilamida que contenía dietilenglicol como disolvente, en los años 30 del siglo pasado, y la epidemia de focomelia producida por la talidomida en 1961, con más de 4000 nacimientos de malformados en todo el mundo, son los hechos que más contribuyeron a concienciar sobre la necesidad de crear una herramienta de control a partir del momento en que el medicamento comienza a ser comercializado (2). De hecho en varios países los gobiernos establecieron procedimientos muy estrictos para la recogida sistemática de información sobre las reacciones adversas que  podían producirse después de la administración de un fármaco (19).

Entre 1961 y 1965, empezaron a surgir los primeros sistemas de notificación voluntaria en Australia, Italia, Holanda, Nueva Zelanda, Suecia, Reino Unido, Estados Unidos, y la República Federal Alemana. Tres años más tarde la OMS inicio un proyecto piloto de recogida  de notificaciones sobre reacciones adversas en diez países. La evaluación  de esta experiencia llevó a la conclusión de la necesidad de establecer un sistema de farmacovilancia permanente (19).

En 1978, el gobierno sueco se ofreció como responsable del desarrollo y coordinación del Programa Internacional de notificación voluntaria, estableciendo su sede definitiva en Uppsala (19,20).

En los últimos años ha habido un incremento en el número de países que han manifestado el deseo de unirse a los que ya conforman en el Programa de la OMS-WHO, con el propósito de recibir asistencia en el desarrollo de sus programas nacionales de farmacovigilancia (21).

Necesidad de los estudios de farmacovigilancia

La comercialización de un nuevo medicamento no significa que su relación beneficio/riesgo esté definitivamente establecida: significa que su eficacia está bien documentada y que los efectos indeseables detectados hasta ese momento resultan  aceptables con relación al tipo de afección al que se destina el fármaco (3).

Se impone pues, una valoración postcomercialización, fundamentalmente para detectar las reacciones adversas graves y aquellas que se producen con muy poca frecuencia, de manera que puedan informarse con suficiente premura y se logre prevenir desastres terapéuticos mayores (22). Incluso por muy cotidiana que parezca la reacción y por conocido que resulte el medicamento causal, también es imprescindible notificarlo (21,23).

De esta forma se podrán establecer medidas que lleven al uso más racional de los medicamentos, tomar decisiones sobre las ventajas de la utilización de los mismos, retener un lote, modificar una formulación, completar estudios epidemiológicos, describir ciertos efectos retardados debido a variables genéticas, y hasta retirarlo de la red asistencial por su alta toxicidad (24).

Existen ejemplos claros internacionales que avalan lo planteado anteriormente:

El 14 de julio del año 2000 la FDA norteamericana, junto con el laboratorio fabricante de Cisaprida en Estados Unidos decidió retirar este fármaco del mercado, debido  al riesgo de arritmias potencialmente fatales que su uso comporta (25). En este mismo caso están los anorexígenos de acción central fenfluramina y dexfenfluramina, que también han sido retirados del mercado en todo el mundo. Dicha medida se adoptó por la aparición de alteraciones valvulares cardíacas, principalmente en mujeres, además del ya conocido riesgo de hipertensión pulmonar (26,27).

Por su parte el trovafloxacino, medicamento antimicrobiano que fue comercializado en Estados Unidos en diciembre de 1997 y en Europa en julio de 1998, con unas indicaciones amplias que incluían infecciones respiratorias frecuentes, fue suspendido por la Agencia Española del medicamento. La retirada se produjo por el reporte de un  número elevado de casos con daño hepático, en pacientes que lo recibían (28).

Más recientemente fue retirada del mercado la nimesulida, un antinflamatorio no esteroideo con acción relativamente selectiva sobre la COX-2. La suspensión respondía  a la aparición de casos graves de hepatotoxicidad asociadas con su uso (29).

Métodos que se emplean en farmacovigilancia

v      Reportes de casos en revistas médicas.

 Son los antecedentes de los reportes espontáneos de sospechas de RAM. Comparten la ventaja de ser métodos sencillos y de bajo costo, además de que en ambos, la sospecha de una posible relación causal entre el medicamento y el efecto adverso, va a depender fundamentalmente de médicos responsables y observadores (30,31).

v      Notificación voluntaria de sospecha de reacciones adversas.

Es un estudio observacional, característica que lo aleja de los problemas éticos que se plantean en los ensayos clínicos. La información se recoge en un modelo o documento impreso que pudiera variar de un país a otro pero que en esencia incluye datos básicos referidos al paciente, al fármaco y a la posible reacción adversa. Esta información se envía a los centros de Farmacovigilancia para entre otras cosas establecer relaciones de causalidad entre la supuesta reacción adversa y el medicamento sospechoso de producirla. A pesar de sus limitaciones siguen siendo útiles en este sentido los algoritmos o tablas de decisión. Uno de los más empleados es precisamente el algoritmo de Karch y Lasagna que agrupa las sospechas en definitivas, probables, condicionales o no relacionadas (ANEXO).   

El detectar reacciones adversas raras, de baja incidencia de aparición y las producidas por medicamentos que no se emplean frecuentemente figuran dentro de las principales ventajas del método.  (3,5,19,31,32,33).

v      Monitorización intensiva de pacientes hospitalizados.

Es uno de los métodos de mayor fiabilidad y sensibilidad para detectar reacciones adversas medicamentosas. Se basa en la recogida de datos de pacientes hospitalizados, mediante entrevistas y  protocolos estructurados. Esta recogida de datos es realizada por monitores y se obtiene directamente del paciente, de los datos obtenidos en su historia clínica o del propio médico responsable. El programa más conocido es el denominado Boston Collaborative Drug Surveillance Program (BCDSP) (3,31,34).

v      Estudios  caso-control.

Estos estudios si bien retrospectivos, son útiles porque permiten estudiar reacciones adversas raras que aparezcan con medicamentos que se usen con relativa frecuencia. El uso del medicamento en cuestión se compara en los casos sospechosos de presentar una reacción adversa con un grupo control de sujetos adecuadamente pareados, que no presenten dicha reacción. Si esta última esta realmente asociada con el medicamento, se detectará en aquellos individuos que sufren de la reacción, una mayor exposición al fármaco sospechoso. Este método fue el empleado para descubrir la relación entre la talidomida y focomelia (3,4,31).

v      Estudios de cohorte.

En estos estudios se sigue un grupo grande de personas expuestas a un fármaco específico y se compara paralelamente en el tiempo con un grupo que no está expuesto al fármaco. Se recoge información en ambos grupos sobre la aparición de efectos no deseados. Estos estudios de cohorte son generalmente prospectivos, las personas se estudian según transcurre el tiempo, a diferencia de las investigaciones caso-control que son retrospectivas. En los estudios de cohorte la memoria del paciente no representa un problema, como lo es para los de caso-control (3,4,31).

v      Metaanálisis.

Permite combinar los resultados de múltiples estudios (ensayos clínicos, estudios de cohorte, y estudios caso-control), cuyo tamaño individual no permite sacar conclusiones válidas, para llegar a una única conclusión sobre la eficacia y la toxicidad de un determinado medicamento. También se utilizan como base para la confección de protocolos terapéuticos y estudios de farmacoeconomía (31).

v      Monitarización de acontecimientos ligados a la prescripción (Prescripción Event Monitoring).

El método consiste en identificar a los primeros 5000-10000 pacientes tratados con un nuevo medicamento, o con uno ya comercializado que tenga algún problema conocido, y obtener información sobre su curso clínico. Este  seguimiento se realiza con la colaboración de los centros o unidades responsables de las recetas dentro del Sistema Nacional de Salud,  y los médicos prescriptores (3,30,35).

v      Estudios de morbilidad y mortalidad.

Estos estudios permiten encontrar o sugerir la posible relación entre cambios en los patrones de comportamiento habitual de una enfermedad y el consumo de medicamentos. Un ejemplo lo tenemos en Inglaterra en los años 60 del siglo pasado, cuando se detectó un incremento en la mortalidad por asma y se correlacionó con el aumentó de las ventas sin receta médica de aerosoles β-agonistas. Las investigaciones sugirieron que el exceso del consumo de los β-agonistas retardaba la asistencia a los cuerpos de guardia, los pacientes llegaran en malas condiciones y subsecuentemente fallecían. (33)    

v      Fusión de registros clínicos (Record Linkage Systems).

Todos los informes sobre acontecimientos médicos ocurridos en una determinada población, conjuntamente con los tratamientos recibidos, se recogen en una gran base de datos. Ejemplos de estas bases son la Medicaid de Estados Unidos y la Saskatchewan de Canadá. (31)

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ANEXO  

Elementos valorados en la tabla de decisión de Karch y Lasagna para evaluar la “fuerza” de la relación de causalidad ante sospechas individuales de reacciones adversas producidas por medicamentos  

Autores:

Ivette Díaz Mato*, Eduardo Fernández Manchón**, Iván Díaz Robbio***

*Especialista de Primer Grado en Farmacología. Diplomada en Farmacoepidemiología.

  Profesora instructora. Facultad de Ciencias Médicas “Dr. Salvador Allende”.

  e-mail: ivettediaz@ infomed.sld.cu

** Especialista de Primer Grado en Farmacología. Diplomado en Farmacoepidemiología.

     Profesor asistente. Facultad de Ciencias Médicas “Dr. Salvador Allende”.

*** Residente de Medicina Interna.

       Hospital Clínico Quirúrgico “Comandante Manuel Fajardo”.