OBJETIVOS:

 - Estimar valores de referencia para la histidina en niños de 0-5 años en el municipio Cotorro.

-Determinar si existe relación con la edad, sexo y color de la piel.

RESUMEN

Introducción: El interés en el metabolismo de la histidina y las enfermedades relacionadas con este metabolismo  comenzó con el descubrimiento de la Histidinemia en 1961. Material y Método: Se estudiaron 194 niños de 0-5 años del municipio Cotorro utilizando como criterio de inclusión aquellos que desearan participar en el estudio, a través de la firma del consentimiento informado a los tutores, niños de 0 a 5 años residentes en este municipio, excluyendo los hijos afectados por alguna patología  y que tengan más de 5 años, se les realizó encuesta confeccionada al efecto incluyendo  nombre y apellido, dirección, fecha de nacimiento, edad, raza y sexo, posteriormente se procedió a la extracción de 5 ml de sangre total Luego se cuantificó fluorimétricamente la histidina.  A cada muestra se le determinó la concentración de histidina en suero. Resultados y Discusión: En nuestro trabajo, los valores de concentración de histidina no tenían relación ni con el sexo, ni color de la piel y en cuanto a la edad existió una disminución ligera con el incremento de los años, hecho que debe estar relacionado con la ingestión de proteínas en la dieta. Conclusiones y Recomendaciones: Continuar el estudio en otros grupos poblacionales y de edades. 

INTRODUCCIÓN

El interés en el metabolismo de la histidina y las enfermedades relacionadas con este metabolismo  comenzó con el descubrimiento de la Histidinemia en 1961. Ghadimi y colaboradores encontraron concentraciones aumentadas de histidina en sangre y orina de dos hermanos y concluyeron que este hallazgo representaba un error innato del metabolismo de la histidina. Uno de estos hermanos tenía alteraciones en el lenguaje, lo cual sugiere que la Histidinemia puede provocar anormalidades clínicas. (1,2)

La histidina después de ser obtenida por desintegración proteica sufre su propio catabolismo. La principal vía catabólica se establece a través del paso de ácido urocánico a ácido glutámico, y  cuatro enzimas catalizan esta secuencia de reacciones: Histidasa o histidina amonio liasa (EC 4.3.1.3.), Urocanasa (EC 4.2.1.49), Ácido imidazolonpropiónico hidrolasa (EC 3.5.2.7), Formiminotrasnferasa o N-formmino-L-glutamato: THF 5-formiminotransferasa (EC 2.1.1.5.)

Las principales consecuencias bioquímicas del bloqueo metabólico incluyen:

concentraciones elevadas de histidina en sangre, orina y fluído cerebroespinal, metabolitos de la histidina en orina y concentraciones disminuidas de ácido urocánico en sangre y piel.

Debido a los hallazgos clínicos discrepantes encontrados, se ha postulado que la Histidinemia no es una "enfermedad" en humanos, (1) pero puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de un fenotipo no favorable, en

particular bajo  circunstancias específicas como eventos perinatales anormales, entre los que se encuentran la hipoxia perinatal. (1, 3)

En los niños identificados después del descubrimiento de este defecto, se ha encontrado frecuentemente retraso mental y dificultades del habla. (1, 4, 5 ) De hecho las dificultades del habla han sido descritas como anormalidad específica en la Histidinemia, asociadas con retardo mental o bajos coeficientes de inteligencia. Sin embargo, un importante número de individuos con Histidinemia, tienen inteligencia y lenguaje normal, lo cual sugiere que esta enfermedad puede ser benigna. (1)

En 1974, en Massachusetts, los estudios de seguimiento de niños diagnosticados con Histidinemia por pesquisaje neonatal de rutina en orina, permitieron sugerir que la Histidinemia puede no causar enfermedad (1). Algunos autores plantean que el 50 % de los pacientes presenta retraso mental, dificultades del habla y alteraciones del comportamiento. (6). Han sido reportadas, anormalidades somáticas y neurológicas aisladas en asociación con Histidinemia, estas incluyen ataxia cerebelar, hidrocefalea, trastornos emocionales, baja talla, edad ósea retardada, convulsiones, infecciones recurrentes, pubertad precoz, anemia hipoplásica congénita, púrpura trombocitopénica idiopática y anomalías congénitas múltiples. (1, 6 ). Dado que no se ha podido demostrar que el aumento de la histidina, sea el responsable de la afectación cerebral y que los primeros diagnósticos se realizaron en pacientes institucionalizados, no se puede afirmar que la causa del retraso mental sea debido a dicha deficiencia. (6)

La Histidinemia es una enfermedad autosómica recesiva. El gen humano de la histidasa (HAL), ha sido localizado en 12q22-q24.1. (7, 8 ), el gen HAL, el cual tiene aproximadamente 25 kb  y contiene 21 exones. (9) En el locus Hal, fueron identificados  un polimorfismo en el exon 16 y un polimorfismo de tetranuclétido repetido en el intron 8.

Algunos casos de Histidinemia que involucran retardo mental y otras anormalidades pueden ser el resultado del síndrome de genes contiguos,

ellos han sido asociados con microdeleciones que  incluyen parte de la región 12q22-24.1.  (8)

El diagnóstico de la Histidinemia está basado en la elevación de histidina e histamina en sangre. (10) El ácido imidazolpirúvico en orina puede ser usualmente detectado por la prueba del cloruro férrico, el color verde obtenido es muy similar al observado para la fenilcetonuria. (1)

Los valores normales de concentración de  histidina en sangre van de 70-120 mM  y se elevan a 290-1420 mM. (8)

Para realizar la cuantificación de histidina se han empleado la prueba de inhibición bacteriana de Guthrie, métodos cromatográficos (incluido HPLC), espectrofluorimetría y espectrometría de masa. (11, 12, 13, 14)

El diagnóstico se confirma demostrando la ausencia o marcada reducción de la actividad de la histidasa y/o la ausencia de ácido urocánico en piel. (15, 16, 17)

En la actualidad, se ha incluido esta entidad en programas de pesquisaje neonatal de errores innatos del metabolismo. (1, 3) Además la sugerencia de que la Histidinemia puede producir dificultades del habla, ha guiado a la realización de pesquisajes selectivos en niños con desórdenes del lenguaje. (1)

La Histidinemia es uno de los errores metabólicos más frecuentes con una incidencia de 1: 10 000 por pesquisaje. (15) Suchi y col (1995) reportaron que la Histidinemia es el error innato del metabolismo más frecuente en el Japón (1:8 400), con una prevalencia significativamente alta con respecto a otros grupos étnicos. (3)

Antes de su inclusión en los programas de pesquisaje neonatal de errores innatos del metabolismo, la Histidinemia era considerada una enfermedad rara. Estos programas han demostrado que es uno de los errores del metabolismo más frecuentes. (1, 3). Por lo que debemos conocer los valores de referencia para nuestra población, ya que al ser este un aminoácido que pudiera estar afectado por los hábitos alimentarios, pudieran encontrarse algunas variaciones en nuestra población.

MATERIALES Y MÉTODO

Tipo de estudio: Descriptivo tranversal

Población: Niños de 0 a 5 años del municipio Cotorro

Muestra:  194 niños seleccionados al azar

SELECCIÓN DE LA MUESTRA:

Se procedió a la búsqueda de  niños de 0 a 5 años procedentes del municipio Cotorro, con la ayuda de los médico de familias y master en asesoramiento genético de este municipio. Utilizando como criterio de inclusión aquellos que desearan participar en el estudio, a través de la firma del consentimiento informado a los tutores, niños de 0 a 5 años residentes en este municipio, excluyendo los hijos afectado por alguna patología  y que tengan mas de 5 años.

A los niños incluidos en el estudio se les realizó encuesta confeccionada al efecto incluyendo  nombre y apellido, dirección, fecha de nacimiento, edad, raza y sexo, posteriormente se procedió a la extracción de 5 ml de sangre total Las muestras se centrifugaron y se conservaron en refrigeración no más de 48 horas. Luego se cuantificó fluorimétricamente la histidina.  A cada muestra se le determinó la concentración de histidina en suero recogiéndose los resultados en tabla de excel y se realizó procesamiento estadístico (Statistic 6.0) propio de la estadística descriptiva como media, intervalo de confianza para la media del 95%, máximo, mínimo y se realizaron gráficos de caja  

RESULTADOS

El desarrollo de nuestra investigación permitió estudiar a 194 niños comprendidos en la edad de 0 a 5 años de los cuales 24 menores de 1 año, 33 entre 1 y 2 años,37 corresponde a los 2-3 años, 28 pertenece a los 3-4 años, con 4-5 años un total 32 niños y 40 con 5-6 años  (Tabla # 1).

Si relacionamos los valores de histidina con el sexo podemos observar que no existen diferencias notorias entre el sexo femenino y masculino, la media de ambos recaen en valores aproximados, solo los máximos del sexo masculino corresponden a los mayores valores (fig 1)

Al analizar los valores de histidina con el color de la piel, pudimos observar que los valores máximos de los mestizos corresponden a las menores determinaciones, no existiendo diferencias significativas para las medias de los colores de piel blanca, negra y mestiza. (fig. 2)

Cuando se comparan los valores de concentración de histidina obtenidos para los difrentes rangos de edades podemos apreciar que no existen diferencias observables (fig 3). Aunque puede percibirse que los valores medios más altos corresponden a la edad de 1 año y 5 año, el resto de las edades se comportan ligeramente más bajos.

DISCUSION

En nuestro trabajo, para la población estudiada, los valores de concentración de histidina no tenían relación ni con el sexo, ni color de la piel y en cuanto a la edad existió una disminución ligera con el incremento de los años, hecho que debe estar relacionado con la ingestión de proteínas en la dieta, si tenemos en cuenta los estilos de vida y los hábitos alimentarios. Los niños y los adultos pueden sintetizar algo de histidina en sus cuerpos, pero la mayoría del aminoácido  procesada, procede de alimentos tales como: arroz, trigo, centeno, levadura de cerveza, hígado de ternera, mortadela y leche en polvo descremada. Si consideramos que el cuerpo humano tiene unas 30.000 proteínas distintas, de las cuales sólo un 2% se ha descrito con detenimiento, como por ejemplo la miosina, que en conjunto con la actina, son las responsables de la contracción muscular ó el ácido glutámico, arginina, cistina, histidina, prolina, serina, tirosina y arginina que aceleran el crecimiento, podemos afirmar que en esta etapa se encuentra comprometida la histidina con el crecimiento y reparación de los tejidos del niño, por lo que constantemente se está consumiendo para esta función, y esto  justifica los valores normales tanto en suero como en orina. (18,19, 20,21 )

Aunque la histidina fue en su momento considerada un aminoácido esencial solamente en niños, investigaciones posteriores han determinado que la histidina puede ser también esencial en los adultos.

Al ser la histidina un aminoácido que como otros son sensibles a ser afectados por la dieta recomendamos continuar el estudio en otros grupos poblacionales y de edades.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1.      Levy H, Taylor R, Mclnnes R. Disorders of Histidine Metabolism. In:  Scriver Ch, Beaudet A, Sly W, Valle D, ed. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw –Hill; 1995 .p.  1107-1123.

2.      Virmani K, Widhalm K. Histidinemia a biochemical variant or disease?. J Am Coll Nutr 1993; 12 (2): 115-124.

3.      McKusick VA. Histidinemia. Online  Mendelian   Inheritance in Man (OMIM). http: // www. ncbi. nlm. gou /

4.      Pieniazek D, Kubalska J, Pronicka E, Stecko E. Disturbances in histidine metabolism in children with speech abnormalities. Acta Anthropogenet 1985; 9 (1-3): 117-121.

5.      Levy HL, Shih VE, Madigan PM. Routine newborn screening for histidinemia. Clinical and biochemical results. N Engl J Med 1974; 29:1214-1219.

6.  Ribes A. Rodés M, Briones P. Trastornos del Metabolismo Intermediario. Aminoácidopatias, Acidurias Orgánicas y Enfermedades Mitocondriales. En:  Pampols T, ed. Del Cromosoma al Gen. Barcelona: Corporación Sanitaria Clínica; 1995.p. 231-271

7.      Taylor RG, Garcia-Heras J, Sadler SJ, Lafreniere RG, Willard HF, Ledbetter DH, et al. Localization of histidase to human chromosome region 12q22--q24.1 and mouse chromosome region 10C2—D1. Cytogenet Cell Genet 1991; 56 (3-4):178-181.

8.      Levy H. Histidinemia. Orphanet encyclopedia 2002. http://orphanet.infobiogen.fr/data/patho/GB/uk-HIS.html

9.       Suchi M, Sano H, Mizuno H, Wada Y. Molecular cloning and structural characterization of the human histidase gene (HAL). Genomics 1995; 29:98-104.

10.  Taylor RG, Levy HL, McInnes RR. Histidase and histidinemia. Clinical and molecular considerations. Mol Biol Med 1991; 8 (1): 101-116

11.  Havass Z, Toth E. Mass screening of neonates for histidinemia. Orv Hetil 1989; 130 (41): 2195-2197.

12. Robert  HS, Cummmings JG. Amino acid Analysis of Physiological Samples. In: Hommes SA, ed. Techiniques in Diagnostic Human Biochenmical Genetics. A laboratory manual. New York: Wiley-Liss, Inc; 1991. p. 87-126.

13. Moretti F, Birarelli M, Carducci C, Pontecorvi A, Antonozzi I. Simultaneous high-performance liquid chromatographic determination of amino acids in dried blood spot as a neonatal test. J Chromat 1990; 511: 131-136.

14. Carducci C, Birarelli M, Leuzzi V, Santagata G, Serafini P, Antonozzi I. Automated meted for the measurement of amino acids in urine by  high-performance liquid chromatography. J Chromat 1996; 729: 173-180.

15. Kuroda Y, Ito M. Disorders of  histidine  metabolism. In: Blau N, Duran M, Blaskovies M, ed. Physician’s Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases. London. Chapman & Hall. Medical; 1996 .p.  117-124.

16. Fujitaka M, Eguchi T, Sakura N, Ueda K. Measurement of histidase activity in human by reversed-phase HPLC. Clin Chim Acta 1993; 215 (2): 227-232.

17. Likhacheva NV, Burobin VA, Barashnv I, Nicolaeva EA. Diagnosis of histidinemia through using the determination of urocanic acid in the sweat by an enzymatic method. Vopr Med Khim 1979; 25 (4): 500-503.

18. Bravei-man, E.R., con C.C. Pfeiffer, The Healing Nutriente Within, 1987;  

         New Canaan, Conn.: Keats Publishing, 314-322.

19. Cai, Q. y cois., Journal o/Cardiovascular Pharmacology, 1995; 25: 147-           155.

20. Alimentación y Salud. Jorge A. Reinoso. Internet         http://www.medalternativa.com/Alimenta.htm

21. Jose G. Gavilanes ¿Que es una proteína?  http://solea.quim.ucm.es/divul/proteina.html#Alanina

AUTORES:

Jazminia Moreno* ,Zoe Robaina Jiménez**, Lixandra Texidor***, Nancy Pereira***

* Licenciada en Farmacia

* * Especialista de I grado en Genética Clínica

* * * Técnico en Química Industrial

* * * * Técnico en Microbiología

INSTITUCIÓN:   CENTRO NACIONAL DE GENETICA MÉDICA DE CUBA

 Centro colaborador de la OMS para el desarrollo de los enfoques genéticos en la promoción de salud.