Resumen

Los oncogenes, junto con los genes supresores tumorales, contribuyen al desarrollo de células tumorales una vez que han sido alterados sus mecanismos de control por cambios estructurales o regulatorios específicos. Al estar involucrado un mismo oncogen en muchos escenarios tumorales enfatiza en la unidad de la biología del cáncer. La variedad de los cambios estructurales y regulatorios, tales como las mutaciones, las translocaciones, la inserción retroviral y la amplificación, que pueden activar a un mismo oncogen en diferentes tumores muestra una conexión directa entre genes activados y el fenotipo neoplásico, independientemente de los mecanismos de activación. La detallada compresión de los factores que inducen la diferenciación y las respuestas celulares pueden proveernos de una información clave para el diagnostico y terapéutica basados en estos mecanismos fisiológicos. En el presente trabajo hemos realizado una revisión actualizada y un análisis con el objetivo de resaltar los mecanismos moleculares y fisiológicos de la oncogénesis en relación con los oncogenes, así como los últimos resultados obtenidos en la aplicación de estos conocimientos diagnostico y tratamiento del cáncer.

Introducción

La homeostasis de la cinética de las  poblaciones celulares es mantenida en los organismos en virtud de la acción concertada de complejos mecanismos reguladores. En el organismo existen líneas celulares que experimentan continuo recambio. La obtención de un fenotipo diferenciado  y establecido descansa sobre la interacción celular. No obstante es un prerrequisito indispensable en la diferenciación la sensibilidad celular a las señales del medio y un adecuado procesamiento del mensaje. La oncogénesis es un fenómeno consecuente con las alteraciones en el control de la proliferación y diferenciación celular en el que se afecta la relación armónica entre la célula y el ecosistema tisular ^[1].  

Los primeros aportes de carácter molecular sobre la patología de la célula tumoral los brindo el conocimiento de algunos rasgos bioquímicos y rutas metabólicas presentes en estas; el desarrollo de la Biología Molecular conjuntamente con las técnicas de Genética Molecular han permitida un versión profunda y mas detallada de la oncogénesis. Todos los fenotipos tumorales exhiben daño del aparato celular como consecuencia de la afección de dos familias diferentes de genes: (1) Genes dominantes que activan el crecimiento celular denominados Oncogenes y (2) un segundo grupo que resulta silenciado y que sus productos normales inhiben el crecimiento tumoral, denominados anti-oncogenes o Genes Supresores Tumorales (TSG) ^[2].  

Existen evidencias para considerar que la activación de los oncogenes y el silenciamiento de los supresores son dos eventos con equitativa responsabilidad en la oncogénesis por lo que se ha sugerido la existencia de un efecto cooperativo entre estas dos familias de genes. El presente trabajo es el resultado de una revisión actualizada y del enfoque molecular de los oncogenes en su dinámica a la transformación maligna; teniendo en cuenta su concepto, clasificación, función e importancia medico terapéutica ^[1,2,3].  

El descubrimiento  

Fue Peyton Rous en 1911 quien planteó la hipótesis de la existencia de un agente infeccioso que podría causar la formación de tumores en gallinas, describiendo el Virus del Sarcoma de Rous (RSV) como un retrovirus transformante ^[4,5],sin embargo en 1976,Michael Bishop, descubrió que las células normales de pollo contienen un gen src similar al encontrado en el SRV por lo que desde entonces los oncogenes procedentes de virus llevan el prefijo “v” y el gen celular normal el prefijo “c”, ej: v-src, c-src  .Ambos genes son similares ,se encuentran en el mismo sitio en el cromosoma ,pero el v-src no posee intrones.

Hace aproximadamente 10 años, la comunidad científica conoció un elaborado concepto acerca de la transformación maligna, su aval mas consistente partió de los resultados obtenidos al comparar parte del genoma de las células de mamíferos y el de algunos virus que producen cáncer, constatándose estrecha similitudes en muchos casos. Tal vez en aquel entonces, Harold Eliot Varmus y John Michael Bishop, galardonados en 1989 con el Premio Nóbel en Medicina y Fisiología por sus investigaciones acerca de los oncogenes, no sospecharon cuan vertiginosamente crecería la lista de genes con actividad dominante sobre el crecimiento en los canceres humanos ^{[5, 6]}.  

La propiedad de causar cáncer de los retrovirus probablemente provee la más común motivación para el trabajo con estos agentes. Los retrovirus oncogénicos aislados de vertebrados  comos los peces, aves, roedores, gatos, primates sub-humanos y humanos inducen Sarcomas (tumores de origen mesenquimal), varios tipos de Leucemias y en ocasiones tumores epiteliales (el cáncer mas común en humanos), incluyendo el carcinoma de mama, riñón e hígado. Debido a su pequeño genoma y la regularidad con que pueden inducir las formas características de cáncer en animales de laboratorio, los retrovirus se convirtieron en los instrumentos para conocer como las células normales podían ser convertidas en una célula cancerosa. Un grupo tipificado por el RSV que porta un oncogen responsable de la inducción de tumores en mamíferos y la eficiente transformación de células en cultivo; otros ejemplificados por el Virus de la Leucosis de las Aves (AVL) y el Virus del Tumor Mamario de los Mamíferos (MMTV) causan tumores después de un largo periodo de latencia que parece ser un proceso multiescalonado ^[7] .  

Los genes virales insertados y activados contribuyen al cambio canceroso por lo que son llamados oncogenes y sus progenitores normales proto-oncogenes. Las evidencias generalmente afirman que los proto-oncogenes son importantes reguladores del crecimiento celular. Muchos de los proto-oncogenes descubiertos a través del uso de los retrovirus son en ocasiones dianas de mutaciones somáticas no virales que se cree provoquen cáncer en el humano ^[7].  

Características  

Los proto-oncogenes están muy conservados a través de la evolución y en muchos casos, juegan papeles críticos tanto en eucariotas primitivas como la más especializada célula humana. Estos forman parte de un intrincado circuito de regulación que garantiza la aparición y conservación de un determinado fenotipo celular y de hecho poseen una gran responsabilidad en la biología de todas las células normales del organismo. Muchos tumores presentan dominios amplificados de ADN que interesan a los proto-oncogenes y magnifican su expresión; la amplificación no se conoce en las células normales pero si es un rango asociado con la progresión hacia un fenotipo maligno ^[1,2,3,7,8]. 

Los oncogenes son activados por varios mecanismos: (1) la translocación del gen desde su sitio normal de expresión a un nuevo sitio de expresión, provocando un proteína alterada con un función aberrante; (2) la delección de una porción de un proto-oncogen, provocando una configuración activa inductora del crecimiento en ausencia de cualquier estimulo normal requerido; (3) la mutación provocando la síntesis de una proteína activa o (4) La amplificación del gen provocando la expresión inapropiada o la sobre-expresión de la oncoproteína ^[9-15].

Clasificación

Los daños sobre los genes que intervienen en procesos tan complejos como es el crecimiento y la diferenciación celular, constituyen un reto para la conservación de la estabilidad de los rasgos fenotípicos en las células. Aunque le número de oncogenes es bastante amplio y promete continuar expandiéndose su acción queda circunscrita a cuatro mecanismos principales:

1.      Factores de Crecimiento

2.      Receptores de Factores Crecimiento

3.      Transductores Citoplasmáticos

4.      Factores de Trascripción

Parece poco probable que alguno de estos mecanismos por si solo pueda llevar a la célula a la malignidad, por el contrario las investigaciones apuntan al establecimiento de una red cooperativa entre los oncogenes. Estas rutas de señalización aun resultan parcialmente incomprendidas ^[8,16-20].

A continuación se expondrán las características más relevantes de estas 4 clases de oncogenes describiendo, además, uno de ellos a modo de ejemplo, para una mejor comprensión de esta clasificación. Para una mayor comprensión de esta revisión hemos de aclarar que cuando nos referimos a los oncogenes los hacemos en letra minúscula y cursiva (onc) si el mismo es el proto-oncogen estará precedida de la letra c (c-onc) y si es un gen viral se precederá de la letra v (v-onc). Para referirnos al producto de estos oncogenes es decir la oncoproteína será con el mismo nombre pero con letra inicial mayúscula (Onc). Algunos oncogenes tienen una estructura diferente en diferentes tumores formando así una familia de oncogenes, en este caso se utilizara una letra mayúscula antes del oncogen en cuestión para referirse al miembro de la familia esta letra esta en relación con el tipo de tumor donde se expresa (N-onc, utilizando la letra N por su expresión en Neuroblastomas). Esta nomenclatura es internacional y será encontrada de esta forma en la literatura científica ^{[3,5,10,16,21-26]}.  

Oncogenes de Factores de Crecimiento

El gen de un factor de crecimiento puede ser activado en una célula que esta programada para responder a este pero no para producirlo. Cuando las células son estimuladas a producir su propio factor de crecimiento ellas pueden convertirse en células inmortalizadas en cultivos. No ha sido mostrada aun de forma concluyente que circuito puramente autocrinos de este tipo contribuyan a procesos oncogénicos espontáneos en humanos (Tabla No. 1) ^[3,9,16,27].

 Tabla No. 1 Clase 1: Oncogenes de Factores de Crecimiento

Oncogen	Aislado	Proteína
sis	Virus del Sarcoma de los Simios	Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF)
int-2	Genoma humano	Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF)
hst (KS3)	Genoma humano	Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF)
FGF-5	Genoma humano	Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF)
int-1	Genoma humano	Factor de Crecimiento ¿?

Oncogen sis. El PDGF es parcialmente codificado por el encogen v-sis que fue originalmente aislado del Virus del Sarcoma de los Simios (SSV). Este factor de crecimiento es un paradigma, normalmente es liberado por trombocitos que se desintegran después del sangramiento y estimulan el crecimiento de fibroblastos. Este gen no es normalmente expresado en fibroblastos; la activación ilegitima, por ejemplo, por un retrovirus puede inducir a los fibroblastos a producir su propio factor de crecimiento. La producción de un factor de crecimiento en células anormales es por tanto un modelo de activación de oncogenes. Es un modelo conceptualmente importante ^[1,27-30].

El proto-oncogen c-sis codifica para una de las dos cadenas polipeptídicas de del PDGF, la cadena b. La activación accidental del gen por el retrovirus de los simios lo ha convertido en un potente oncogen para los fibroblastos. Los genes retrovirales están bajo el control de un complejo amplificador/promotor, que se encuentra en las Regiones Terminales (LTR) del genoma viral. La actividad del gen del PDGF provocara un mecanismo autocrino de estimulación ^[27].

Normalmente los monocitos y macrófagos expresan a c-sis, liberando PDGF, atrayendo y estimulando los fibroblastos y las células musculares lisas a proliferar. Este proceso puede jugar un importante papel durante la cicatrización, así como durante la fibrosis pulmonar y hepática, el sarcoma de Kaposi y la ateroesclerosis; ya que se ha demostrado que en las placas de ateroma se expresa c-sis de forma amplificada (Tabla No. 2) ^{[1, 31-33]}.

Tabla No. 2 Alteraciones de sis en varias neoplasias

Tipo de Tumor	Alteraciones
Fibrosis Pulmonar	Expresión amplificada de c-sis en la Asbestosis.
Fibrosis Hepática	Expresión amplificada de c-sis.
Sarcoma de Kaposi	Expresión amplificada de c-sis.
Ateroesclerosis	Expresión amplificada de c-sis.
Tumores Cerebrales	Aumento de la expresión del PDGF y su receptor en astrocitomas. Aumento de la expresión de la cadena b del PDGF en epitelio hiperplásico de lesiones malignas del cerebro.
Cáncer Colorectal	Aumento de la expresión de c-sis.
Cáncer de Mama	Expresión amplificada de c-sis.
Cáncer de Cabeza y Cuello	Expresión amplificada de c-sis.

El PDGF es producido por varios tumores humanos y es mitógeno para fibroblastos y células endoteliales. En los tumores epiteliales tales como el carcinoma mamario, sin embargo, esta ausente la expresión del receptor a y b del PDGF. Por tanto parece poco probable que el PDGF es un factor estimulador en muchos tipos tumorales con excepción de tumores cerebrales donde el ligando y el receptor son expresados en astrocitomas. La cadena b de este factor de crecimiento  es además producida en el epitelio hiperplásico dentro de las lesiones malignas del cerebro y estas también expresan su receptor tipo b; por lo que puede jugar un papel en la estimulación Autocrina/Paracrina de glioblastomas y del infiltrado de células endoteliales^[1].

El producto de este oncogen ha sido útil en la terapéutica del cáncer a través de un anticuerpo monoclonal murino humanizado que reconoce como diana al VEGF, conocido como Bevacizumab o Avastin  y que se encuentra en fase 3 de ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer colorectal y de mama. Los pacientes tratados solo con este anticuerpo han tenido moderadas respuestas y los que se han combinado con la quimioterapia convencional han tenido grandes respuestas ^[34-36]. La evaluación en carcinoma de células renales metastásicas ha enriquecido el punto final de su preespecificada eficacia antes de lo esperado. En combinación con el quimioterapéutico Capecitabina recibió la rápida aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de mama metastásico y ha sido combinado con Trastuzumab en una doble estrategia terapéutica con anticuerpos para el cáncer de mama con sobrexpresión de  HER-2/neu ^[37]. Los últimos ensayos clínicos han mostrado su eficacia en cáncer colorectal avanzado combinándolo con el 5 Fluoracilo ^[38].

Oncogenes de Receptores de Factores de Crecimiento

 Un gran número de oncogenes codifican para formas mutantes de receptores de superficie de factores de crecimiento, muchos de ellos con actividad tirosina quinasa intrínseca. Estas oncoproteínas provocan una transformación maligna al mantener una señal mitogénica independiente de su interrelación con el ligando. También las formas no mutadas de esto genes pueden causar transformación siempre que exista ligandos disponibles en el suero (Tabla No.3) ^[3,16].

Tabla No. 3 Clase 2: Oncogenes de Receptores de Factores de Crecimiento

Clase 2 Receptores de Membrana
Oncogen	Aislado	Proteína
erbB1	Virus de la Eritroblastosis Aviar	Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) truncado con actividad tirosina quinasa.
fms	Virus del Sarcoma Felino	Receptor del Factor Estimulador de Colonias 1 (CSF-1) mutado con actividad tirosina quinasa.
trk	Tumores	Receptor soluble truncado del Factor de Crecimiento Nervioso (NGF) con actividad tirosina quinasa.
ros	Genoma humano	Receptor asociado a la membrana con actividad tirosina quinasa.
neu/erbB2	Virus de la Eritroblastosis Aviar	Receptor con actividad tirosina quinasa.
met		Receptor soluble truncado con actividad tirosina quinasa.
kit	Virus del Sarcoma Felino 4 de Hardí-Zuckerman	Receptor de células pluripotenciales  truncado con actividad tirosina quinasa.
sea	Genoma humano	Receptor asociado a la membrana truncado con actividad tirosina quinasa.
ret	Genoma humano	Receptor truncado con actividad tirosina quinasa.
mas	Genoma humano	Receptor de Angiotensina

Además de los receptores con actividad tirosina quinasa otros productos oncogénicos pueden tener actividad tirosina quinasa; el numero de proteínas con actividad tirosina quinasa alcanza hasta varias decenas, aunque son perfectamente agrupadas en tres categorías: (1) Aquellas proteínas ancladas en la membrana celular con dominios extracelular y citoplasmáticos como el caso del oncogen erbB que codifica a una forma mutada del receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), (2) proteínas citoplasmáticas con tendencia a anclarse en la membrana celular como el caso del oncogen src y (3) proteínas nucleares como el oncogen abl ^[9,27,28,39].

Otras proteínas transformantes son las llamadas serina/treonina quinasas, cuyo blanco de fosforilación son los residuos aminoacídicos de serina y treonina en los sustratos. En esta familia se encuentra la proteína quinasa C, la que se considera un mediador de los promotores tumorales  y el producto de los oncogenes como raf y mos. La proteína quinasa C es el efector de la señal mediada por la hidrólisis del Fosfatidil Inositol 4.5 bifosfato y es el vehículo de varios promotores tumorales; a pesar de esto no se han descrito hasta el momento receptores con actividad serina/treonina quinasa intrínseca, por lo que los productos de estos oncogenes pertenecen a la clase de los transductores citoplasmáticos ^[39-42].

Las proteínas con actividad tirosina quinasa se tornan transformantes cuando sus genes son mutados o anormalmente expresados, en general cuando los patrones de sustratos a fosforilar se alteran ^[43-46].

Oncogen erbB2/neu. El oncogen neu también conocido como HER-2 o c-erbB2 fue primeramente descrito asociado al neuroblastoma después del tratamiento de ratas con el carcinógeno etilnitrosourea. El proto-oncogen humano reside en el cromosoma 17 y codifica para una glicoproteína de 185 KDa (p185) relacionada con el receptor del EGF y es el progenitor de un oncogen aislado en el Virus de la Eritroblastosis de Aviar (AEV) que codifica para la región interna de dicho receptor conservando su actividad intrínseca tirosina quinasa. Neu pertenece a una familia de genes erbB que codifican para receptores que poseen un dominio extracelular rico en cisteína, un dominio transmembránico y un dominio intracelular tirosina quinasa. La región extracelular alterada del receptor provoca la perdida de la influencia reguladora normal que controla la actividad tirosina quinasa (Tabla No. 4) ^[47-48].

Tabla No. 4 Alteraciones de neu en varias neoplasias

Tipo de Tumor	Alteraciones
Cáncer de Mama	En el 16-20% de los tumores que se observo amplificación génica se observo un pobre pronóstico y la diseminación del cáncer. En el 17-30% de los tumores se observo una sobrexpresión de la proteína p185, no así en el tejido normal o benigno. Además fue correlacionado con la amplificación génica. Es un predictor independiente de la supervivencia en pacientes con nódulos positivos. Pacientes con niveles detectables en suero correlacionados con la metástasis.
Cáncer de Ovario	La sobrexpresion de p185 se observo en un 26-32% de los tumores examinados correlacionado con una pobre supervivencia.
Glioma	Sobrexpresión del receptor deL EGF asociada a su amplificación génica.
Carcinoma de Vejiga	Sobrexpresado en el 87% de los tumores invasivos  correlacionado con el estado del tumor. El 48% de los tumores con sobrexpresión se correlaciona con el carácter invasivo y el tiempo de recurrencia.
Cáncer de Esófago	Sobrexpresion en el 48% de los tumores y el 47% de los tumores que sobrexpresaron se correlacionan con un pobre pronóstico.

Esta forma del receptor es en ocasiones excesivamente expresada en carcinomas de células escamosas así como en adenocarcinomas de glándulas mamarias y salivares. La amplificación de ese gen se ha visto relacionada con un pobre pronóstico de vida, con la diseminación de los tumores y con el curso clínico de la enfermedad en específico en cáncer de mama y de ovario ^[49-53].

 Este oncogen puede ser utilizado como herramienta en la determinación del pronóstico, del tiempo de recaída y de la supervivencia en 5 años en pacientes con adenopatías. Fueron encontrados además altos niveles en suero en pacientes con metástasis. Actualmente se utiliza en el diagnostico por imágenes in vivo utilizando anticuerpos monoclonales conjugados con isótopos radiactivos como el tecnecio 99 y el indio 111, lo cual permitido la detección de tumores y lesiones ocultas y ha potencializado el monitoreo de la enfermedad y los planes terapéuticos (Tabla No.5) ^[54-57].

Table No. 5. Sobreexpregion de receptores erbB en diferentes Tumores.

Tipo de Cáncer	Porciento de Sobrexpresion
	erbB1	erbB2	erbB3	erbB4
Mama	14-91	10-37	Si	Si
Ovario	30-75	20-32	Si	Si
Renal	50-90	24-40	Si	ND
Pulmón	40-80	3-56	Si	Si
Cabeza y Cuello	30-75	32-62	Si	Si
Colon y Recto	25-77	7	ND	ND
Páncreas	30-50	ND	ND	Si
Glioma	40-50	ND	ND	ND

ND: Sin datos suficientes.

 El uso en la terapéutica también ha tenido grandes resultados utilizando anticuerpos monoclonales conjugados y no conjugados. A través del uso de la tecnología recombinante fue desarrollado por Genentech un monoclonal murino de la clase IgG1 humanizado, Trastuzumab, y utilizado especialmente en pacientes con cáncer de mama avanzado con sobrexpresión de la proteína p183HER-2 ^[58]. En un ensayo clínico con estudio inmunohistoquímico se utilizo asociado a la quimioterapia (Antraciclina y Ciclofosfamida o Paclitacel) se observo una baja mortalidad al año (22% vs 33%; p=0.008), alta supervivencia (media 25.1 vs 20.3 meses; p=0.01) y un 20% de riesgo de muerte ^[59]. Este medicamento ha sido combinado  con múltiples drogas citotóxicas, creando nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer de mama metastásico ^[60]. La disfunción cardiaca clase III y IV se ha observado en el 27% del grupo tratado con Antraciclina, Ciclofosfamida y Trastuzumab comparados con grupos tratados solo con Antraciclina y Ciclofosfamida ^[59]. Los efectos cardiotóxicos han sido un factor limitante en su uso desde que fue aprobado por la FDA en 1998 ^[61-70].

Además de este se ha desarrollado un anticuerpo biespecífico que se une simultáneamente a los receptores Fc para la IgG tipo I (FcgR I) y al producto proteico del oncogen HER-2/neu; esta diseñado para dirigir las células con FcgR I, como los monocitos y macrófagos, a fagocitar o matar las células tumorales que expresen HER-2/neu, se conoce como MDX-210, se encuentra en fase 3 de ensayos clínicos  ^[71]. Es inmunológicamente activo en dosis toleradas ^{[71, 72]} y utilizado en cáncer de ovario que sobrexpresa HER-2/neu así como cáncer renal, de mama, colorectal y prostático ^[72].

Oncogenes de Transductores de Señal

 La tercera clase de oncogenes codifica para proteínas mutantes citoplasmáticas, en estas oncoproteínas predominan dos funciones fundamentales la actividad quinasa y la GTPasa. Como el grupo de los receptores, los proto-oncogenes de esta categoría con actividad quinasa pueden ser transformados en oncogenes debido a cambios estructurales que incrementen su actividad quinasa ^[3,9,16,73].

Las oncoproteínas con actividad GTPasa son una larga familia, sus miembros pueden encontrarse asociados a la membrana o libres en el citoplasma. Estas proteínas son formas mutadas de la proteína G en especifico de la subunidad a (Tabla No. 6) ^[74-76].

 Tabla No. 6 Clase 3 Oncogenes de Transductores Citoplasmáticos

Oncogen	Aislado	Proteína
src	Virus del Sarcoma de Rous	Tirosina quinasa asociada a la membrana
yes	Genoma humano	Tirosina quinasa asociada a la membrana
fgr	Genoma humano	Tirosina quinasa asociada a la membrana
lck	Genoma humano	Tirosina quinasa asociada a la membrana
fps/fes	Genoma humano	Tirosina quinasa
abl	Virus de la Leucemia Murina de Abelson	Tirosina quinasa
H-ras	Virus del Sarcoma Murino	GTPasa asociada a la membrana
K-ras	Virus del Sarcoma Murino	GTPasa asociada a la membrana
N-ras	Virus del Sarcoma Murino	GTPasa asociada a la membrana
gsp	Tumores	Mutante activado de la proteína Gsa
gpi	Genoma humano	Mutante activado de la proteína Gia
raf/mil	Genoma humano	Serina quinasa citoplasmática
pim-1	Genoma humano	Serina quinasa citoplasmática
mos	Genoma humano	Serina quinasa citoplasmática (factor citostático)
cot	Genoma humano	Serina quinasa citoplasmática ¿?
crk	Genoma humano	Proteína SH-2/3 que se une y regula a proteína que contienen fosfotirosina.
dbl	Genoma humano	Proteína del Citoesqueleto truncada
bcl-2	Linfoma de células B	Trasductor de señales de la membrana
calm1	Tumor de la Suprarrenal	Calmodulina, regula proteínas quinasas
bcr	Genoma humano	Proteína activadora de GTPasas
fyn	Genoma humano	Tirosina quinasa
hck	Genoma humano	Trasductor de señales
dbl	Genoma humano	Proteína del Citoesqueleto truncada
apc	Virus de la Poliposis Adenomatosa Coli	Proteína de la Poliposis adenomatosa coli
ccnd1	Virus Adenomatosis de la Paratiroides 1	Control del ciclo celular, interactúa con las proteínas quinasas CDK4 y CDK6
mpl	Virus de la Leucemia Proliferativa Murina	Tirosina quinasa asociada a la membrana

Oncogen ras. Este oncogen fue aislado por primera vez en el Virus del Sarcoma Murino (MSV) y luego en tumores humanos y células transformadas por carcinógenos químicos. Los productos de ras es una vasta familia de oncoproteínas de 21 KDa que funcionan de forma similar a la proteína G y que representan otro elemento en el control de la proliferación cedularla inhibición de las señales de estas proteínas provocan bloqueo del efecto mitogénico de

Los miembros de la Familia ras son H-ras (aislado en virus del sarcoma murino de Harvey), K-ras (aislado en virus del sarcoma murino de Kirsten) y N-ras (aislado en neuroblastomas sin contraparte viral). Estos están localizados en tres diferentes cromosomas. Se cree que estas se encuentran inactivas en células en reposo y entonces interactúan solo con el GTP. Las proteínas ras normales se mantiene en este estado hasta que reciben un estimulo fisiológico que permita la interacción con el GTP y se activen e interactúen con la molécula efectora ^[85-90].

Estos genes pueden adquirir propiedades transformantes por cambios cualitativos (mutaciones) o cuantitativos (sobrexpresión, amplificación). Este oncogen parece ser parcialmente susceptible a mutaciones que provocan un producto proteico anormal. La proteína anormal puede tener un aminoácido sustituido en uno o dos posiciones (las posiciones 12, 13 o 61 son las mas comunes), pero esta sustitución es suficiente para dañar su actividad GTPasa. Estas mutaciones han sido bien identificadas en gran variedad de tumores como los sarcomas, leucemias, linfomas, neuroblastomas, retinoblastomas, melanomas y carcinomas del pulmón, mama y vejiga (Tabla 7) ^[91-98].

Tabla No. 7 Alteraciones de ras en varias neoplasias

Tipo de Tumor	Alteraciones
Cáncer de Mama	Niveles alterados de ARNm de H-ras. Correlacionadas con formas avanzadas. Incremento de niveles de p21 en el tejido maligno.
Cáncer Colorectal	El 50% de los tumores de colon tienen mutaciones en el gen de K-ras. Las mutaciones del gen de ras en tejidos de adenoma y carcinoma.
Carcinoma del Pulmón	Mutaciones puntuales en los genes ras en le 20-30% de los tumores. Las mutaciones en K-ras identifican los subgrupos con pobre pronóstico.
Cáncer de Páncreas	Mutaciones puntuales en K-ras en el 90% de los casos examinados.
Cáncer de Estómago	Expresión de p21en el tejido maligno mayor que en tejidos normales. Mutaciones en el codón 12 en H-ras correlacionadas con metástasis y la supervivencia.
Leucemia Mieloide	Mutaciones en N-ras detectadas en un 10-50% de los casos.

Oncogenes de Factores Transcripcionales

La última clase de oncogenes codifica  para proteínas nucleares y muchas de ellas funcionan como factores transcripcionales. La modulación e la expresión genética es una importante ramificación del sistema de señalizaciones intracelulares con un singular papel en la regulación de la proliferación celular. Como elemento ilustrativo señalaremos que la transición por cada estadio del ciclo celular requiere de la exprecion regulada de genes que controlan la progesion mitótica. Aunque los detalles de los progresos de activación selectiva no son bien conocidos, parece cierto que la fosforilación de los factores transcripcionales es un factor cardinal en la regulación del proceso ^{[3,9,16,99-102]}.

Uno de los más intrigantes descubrimientos de los 4 pasados años ha sido la identificación de productos de oncogénicos nucleares como factores Transcripcionales o subunidades de complejos regulatorios de la transcripción. Aunque se ha especulado  por algún tipo que las oncoproteínas nucleares pueden figurar en la regulación de la expresión genética, la prueba definitiva de esta hipótesis fue la identificación de jun y fos como constituyentes del factor de trascripción AP-1. La conexión entre dos productos oncogénico nucleares, originalmente identificado como proteínas transformantes retrovirales y un conocido complejo de proteínas reguladoras de la trascripción puede ser considerado un paradigma de los oncogenes que codifican para factores de trascripción. Esta es la mejor evidencia para creer que todos los proto-oncogenes nucleares codifican para factores reguladores de la transcripción^[103].

Los factores de trascripción pueden ser clasificados de acuerdo a la estructura de su sitio de unión al ADN y al mecanismo por el que reconocen los elementos de ADN específico. Los dominios de unión al ADN usualmente muestran un alto grado de conservación dentro de las diferentes proteínas de la misma familia, tanto que un elemento de un ADN dado es reconocido por una serie de diferentes factores de trascripción. Los proto-oncogenes que codifican para reguladores transcripcionales son miembros de una familia de múltiples genes, esto significa que la identificación de un producto oncogénico que funcione como factor transcripcional permite el descubrimiento de otros genes que codifican proteínas relacionadas que pueden ser oncogenes potenciales ^[104].

Factores transcripcionales de casi todo los tipos de secuencia conocida han sido asociados a la oncogénesis. John Michael Bishop señalo que los factores transcripcionales anormalmente activados durante la oncogénesis pudieran inducir la expresión de genes “indeseables” que dan al traste con el fenotipo diferenciado y especializado. Además, existen evidencias que hacen pensar que los factores de trascripción establecen circuitos de cooperación, formándose complejos heterodiméricos y agrupaciones combinatorias con independientes elementos de respuestas sobre una misma región reguladora, lo que dificulta la comprensión del nivel de participación de cada factor transcripcional en cada línea tumoral en cuestión (Tabla No. 8)  ^[105].

Tabla No. 8 Clase 4 Oncogenes de Factores de Trascripción

Oncogen	Aislado	Proteína
myc	Virus de la Mielocitomatosis Aviar	Proteína de unión al ADN en secuencias especificas, con estructura en Hélice-Lazo-Hélice y Zipper de Leucina.
N-myc	Virus de la Mielocitomatosis Aviar	Proteína de unión al ADN en secuencias especificas, con estructura en Hélice-Lazo-Hélice y Zipper de Leucina.
L-myc	Virus de la Mielocitomatosis Aviar	Proteína de unión al ADN en secuencias especificas, con estructura en Hélice-Lazo-Hélice y Zipper de Leucina.
myb	Genoma humano	Proteína de unión al ADN en secuencias especificas
lyl-1	Genoma humano	Proteína de unión al ADN en secuencias especificas, con estructura en Hélice-Lazo-Hélice.
fos	Virus del Osteosarcoma Murino	Se combina con el producto de c-jun para formar el factor transcripcional AP-1, con estructura en Zipper de Leucina.
jun	Virus del Sarcoma Aviar 17	Proteína de unión al ADN en secuencias especificas, parte de AP-1, con estructura en Zipper de Leucina
erbA	Virus de la Eritroblastosis Aviar	Mutación dominante negativa del receptor de Tiroxina, con estructura en dedos de zinc.
rel	Virus de la Reticuloendoteliosis Aviar	Mutación dominante negativa de la proteína NF-kB
vav	Genoma humano	Factor de Transcripción con estructura en dedos de zinc.
ets	Genoma humano	Proteína de unión al ADN en secuencias especificas
ski	Genoma humano	Factor de Transcripción ¿?
evi-1	Genoma humano	Factor de Transcripción con estructura en dedos de zinc.
gli-1	Genoma humano	Factor de Transcripción con estructura en dedos de zinc.
maf	Genoma humano	Factor de Transcripción ¿?
pbx	Genoma humano	Factor de Transcripción (Homeobox E2A quimérico)
Hox2.4	Genoma humano	Factor de Transcripción (Homeobox)
bcl-3	Linfoma de células B	Factor de Transcripción
tal	Genoma humano	Factor de Transcripción, con estructura en Hélice-Lazo-Hélice.
scl	Genoma humano	Factor de Transcripción, con estructura en Hélice-Lazo-Hélice.
myl/RARa	Genoma humano	Factor de Transcripción, con estructura en dedos de zinc.

Oncogen myc. Este fue el primer oncogen identificado por homología en el Virus de la Leucemia de las Aves (ALV). La forma v-myc es el único oncogen conocido que puede inducir tumores en los tres tipos principales de tejidos: epitelial, mesenquimal y hematopoyético. El oncogen c-myc, expresado en el Linfoma de Burkitt, representa una de muchas secuencias genómicas relacionadas que constituyen la familia de genes myc que entre otros se encuentran N-myc (expresado en Neuroblastomas) y L-myc (expresado en cáncer del pulmón). Las proteínas resultantes presentan 439 residuos para c-Myc, 456 residuos para N-Myc y 364 para L-myc. Estos productos son fosforilados post-traduccionalmente y  se encuentran localizados en el núcleo ^[106].

La estructura de estas proteínas presenta dos regiones muy relacionadas con sus funciones; una de ellas es una Hélice-Lazo-Hélice (H-L-H), presente en muchas proteínas que regulan la trascripción y la otra región es un “Zipper de Leucina”, propio de algunas proteínas que se interrelaciona con el ADN. Estas estructuras están involucradas en la interacción proteína-proteína y la cual esta acoplada a la unión con el ADN. Todos estos datos sugieren que esta familia de genes esta relacionada al desarrollo y/o progresión de ciertos tumores ^[107].

 Gran numero de genes son regulados por myc entre ellos se incluyen el gen de la hsp70 (Proteína del Shock Térmico 70), del colágeno y el promotor E4 de los adenovirus. Además, el inhibidor del activador del plasminógeno es regulado por myc pero a nivel postranscripcional. Se ha demostrado que estas Myc disminuye la expresión génica de Complejo de Principal de Histocompatibilidad Clase I (MHC-I) en Neuroblastomas, y se cree que este efecto sea por una inhibición de una isoforma de la proteína quinasa C, alterando así la transducción de señales en la célula. También en el Linfoma de Burkitt disminuye la expresión génica de la molécula de adhesión linfocitaria LFA-1 involucrada en la adhesión entre linfocitos B y entre linfocitos B y T. Es importante señalar que la inmunidad tumoral  depende en gran medida del MHC-I y de LFA-1 por lo que no es sorprendente que la sobrexpresión de estos oncogenes en estos tumores esta correlacionado con una gran agresividad tumoral y un pobre pronóstico (Tabla No. 9) ^[108].

Tabla No. 9 Alteraciones de myc en varias neoplasias

Tipo de Tumor	Alteraciones
Neuroblastomas	La amplificación del gen constituye un indicador pronóstico de la enfermedad.
Linfoma de Burkitt	Translocación del oncogen c-myc observada en todos los casos confirmados.
Cáncer de Mama	Amplificación del gen c-myc en el 6-57% de los tumores examinados. Elevados niveles de ARNm de c-myc correlacionados con un pobre pronóstico.
Cáncer Colorectal	Amplificación en un 10-20% de los casos, no estadísticamente significativo. Los subtipos agresivos tienen una modesta amplificación de c-myc.
Carcinoma de Células Escamosas	Amplificación de c-myc asociado con estados avanzados.
Cáncer del Pulmón de Células Pequeñas	Sobrexpresión de L-myc.

Las líneas de células de Neuroblastomas contiene múltiples copias de una secuencia de ADN relacionada con v-myc y c-myc que se le llamo N-myc. Este se encontraba amplificado en el 20% de los Neuroblastomas, y se encuentra asociada a las formas más agresivas del tumor por lo que el número de copias del gen es un factor pronóstico independientemente del estadio de la enfermedad. Sin embargo, no se ha encontrado correlación entre la amplificación y el pronóstico de la enfermedad en otros tumores relacionados como el retinoblastoma, el glioblastoma, las leucemias y el carcinoma de colon ^[109].

En el Linfoma de Burkitt se han observado translocaciones de c-myc en linfocitos infectados o no con el Virus de Epstein-Barr (EBV). Se han observado 3 tipos de translocaciones desde el cromosoma 8 a uno de los 3 cromosomas que llevan los genes de las inmunoglobulinas; al cromosoma 14, (locus de las cadenas pesadas), al cromosoma 2 (locus de la cadena ligerak) o al cromosoma 22 (locus de la cadena ligeral). Estas translocaciones pueden provocar una pérdida del control resultando en la expresión constitutiva de c-Myc en momentos inapropiados del ciclo celular, una sobrexpresión de la proteína como resultado de la expresión constitutiva y/o un incremento de la estabilidad del ARNm provocando la sobrexpresión del producto proteico ^[110].

L-myc fue primeramente expresado en cáncer del pulmón de células pequeñas y luego en otros tumores pulmonares. Esta familia de genes ha sido observada

Conclusiones

El estudio de los mecanismos básicos de la transformación maligna, la ontogénesis y la bioquímica de la célula tumoral han permitido no solo una mejor comprensión de la patología del cáncer, además han permitido e impulsado el desarrollo del diseño de herramientas para el diagnostico y evaluación de los pacientes con cáncer y la elaboración de estrategias biofarmacéuticas que han incrementado la expectativa y calidad de vida del paciente axial como la reversión total del fenotipo tumoral.

A pesar de estos logros existen mecanismos moleculares que por su conocimiento  limitado aun no contribuyen del todo a lo antes expuesto. Sin embargo podrían convertirse en un futuro en potentes fuentes de herramientas para el diagnostico y la terapéutica del cáncer.

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Dr. Elio Cisneros Prego. LABEX, Laboratorios de Anticuerpos y Biomodelos Experimentales, AP 4032, Santiago de Cuba, CP 90400, CUBA.

Instituto Superior de Ciencias Medicas de Santiago de Cuba

Autor:

. Elio Cisneros Prego¹ y Dra. Gisela Benítez Alcantara²

¹Especialista de Primer Grado en Bioquímica Clínica, Profesor Instructor de Bioquímica del ISCM-SC. ²Especialista de Primer Grado en Bioquímica Clínica, Profesor Asistente de Bioquímica del ISCM-SC.