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Anticuerpos contra el Cáncer
Resumen Los
resultados mas recientes en el uso de anticuerpos en el diagnostico y
tratamiento del cáncer tales como el Rituximab
y el Trastuzumab
han creado un gran interés la terapéutica basada en anticuerpos para
neoplasias malignas hematopoyéticas y tumores sólidos. Dada la baja toxicidad
de los anticuerpos que tienen como diana células tumorales con un limitado
impacto en las moléculas de los órganos no malignizados, la potencial eficacia
por la conjugación a radioisótopos y a otras toxinas celulares, la posibilidad
de caracterizar las células y moléculas dianas a través del diagnostico de
laboratorio clínico para incrementar el efecto clínico de la droga; se han
desarrollado y se desarrollaran anticuerpos con un papel fundamental en el
tratamiento del cáncer en combinación con otras estrategias terapéuticas.
Además las estrategias de conjugación permiten introducir nuevos productos
radiomarcados y unidos a toxinas. Esta revisión considera la estructura de los
nuevos anticuerpos anti-cáncer y las técnicas utilizadas para reducir su
antigenicidad. La eficacia y los efectos tóxicos, la conjugación con isótopos
y toxinas, la validación de las dianas de los anticuerpos también son
discutidos en este trabajo. Los anticuerpos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) son descritos en detalles así
como los utilizados en fases finales y tempranas de ensayo clínico.
Introducción La
era moderna de la terapia del cáncer comenzó en 1975 con el descubrimiento de
los anticuerpos monoclonales por Kohler
y Milstein [1].
Los anticuerpos terapéuticos se han convertido en la mayor estrategia en la
oncología clínica debido a su habilidad de unirse específicamente a células
cancerigenas con alta afinidad y crear un efecto antitumoral por la citolisis
mediada por el complemento y la citotoxicidad mediada por células dependiente
de anticuerpos (anticuerpos no conjugados) o descarga de radiación o toxinas
celulares directamente (anticuerpos conjugados) [2-7]. A finales del 2002, fueron aprobados 6 anticuerpos
anti-cáncer (Tabla
1). Un gran número de anticuerpos adicionales para tumores sólidos
y neoplasias malignas hematopoyéticas se encuentran en fases iniciales y
finales de sus ensayos clínicos (Tabla
2). Tabla
1 Anticuerpos anticancer aprobados
Tabla
2 Anticuerpos anti-cáncer seleccionados en ensayos clínicos
Tabla
2 Anticuerpos anti-cáncer seleccionados en ensayos clínicos (continuación)
Estructura
de los Anticuerpos
Los
anticuerpos monoclonales terapéuticos son típicamente de la clase
inmunoglobulina G (IgG) la cual contiene dos cadenas pesadas y dos cadenas
ligeras (Figura 1). Las cadenas pesadas forman una estructura en Y con dos
cadenas ligeras paralelas a la porción abierta
de las cadenas pesadas. La asociación de las cadenas pesadas y las ligeras
forman el sitio de unión al antígeno con regiones de reconocimiento primario
al antígeno conocidas como regiones determinantes de la complementariedad
(CDR). Los primeros intentos de usar anticuerpos monoclonales (AcM) de ratón
para el tratamiento del cáncer humano no fueron muy alentadores debido a una
serie de factores tales como [8]:
1.
La selección de la molécula diana: se identificaron antígenos que no
eran de importancia para supervivencia y progresión de la célula cancerosa.
2.
Baja potencia de los anticuerpos de ratón como drogas anticancerosas.
3.
Pobre penetración a las células tumorales de los anticuerpos
4.
Limitada tecnología para producir conjugados con radioisótopos y
toxinas. 5.
Desarrollo por parte de los pacientes de Anticuerpos humanos antiratón
(HAMA) lo que no permitía el uso de esquemas de dosis múltiples. Anticuerpos
Quiméricos, Humanizados y Desinmunizados.
El
próximo avance en anticuerpos terapéuticos comenzó al principio de los 80
cuando la tecnología de ADN recombinante se aplicó a anticuerpos diseñados
para reducir la antigenicidad de los anticuerpos monoclonales de ratón y
derivados de roedores.
De
esta forma la antigenicidad podría ser reducida permitiendo así múltiples
dosis., la afinidad podría ser mantenida, la vida media de la dosis inyectada
pondría optimizarse y podría tenerse acceso a la función del efector inmunológico
del hospedero. Los Anticuerpos Quiméricos
fueron desarrollados combinando los dominios constantes de la molécula de IgG
humana con las regiones variables murinas por fusión transgénica de los genes
de inmunoglobulinas; los anticuerpos monoclonales quiméricos fueron producidos
de hibridomas manipulados por ingeniería genética y células de ovario de hámster
chino (CHO) [9,10]. El uso
de anticuerpos quiméricos sustancialmente reduce el desarrollo de la respuesta
HAMA pero no la elimina [11,12].
Aunque varios anticuerpos quiméricos han sido aprobados por las regulaciones,
algunas dianas requieren anticuerpos totalmente humanizados para aplicar las
dosis apropiadas. Los Anticuerpos Parcialmente Humanizados fueron desarrollados
copiando por la tecnología del ADN recombinante los 6 CDR de las cadenas
pesadas y ligeras y un limitado numero de aminoácidos estructurales de un
anticuerpo monoclonal murino a una IgG humana [13].
Aunque este proceso posteriormente redujo o elimino la respuesta HAMA, en muchos
casos, procedimientos de diseño de anticuerpos se necesitaron para reestablecer
la especificidad y la afinidad requerida del anticuerpo murino original [14,15]. Un
Segundo intento para reducir la inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales
ha sido el reemplazo de los epítopes inmunogénicos en los epítopes variables
murinos con secuencias de aminoácidos benignas, resultando en un dominio
variable deinmunizado. Los dominios variables deinmunizados son unidos genéticamente
a los dominios constantes formando un anticuerpo deinmunizado. Además, se
desarrollaron los Anticuerpos
Primatizados que son el resultado de una estructura quimérica de humano y
mono, como una copia casi exacta del anticuerpo humano, obteniéndose una
reducida inmunogenicidad y disponibilidad de usar dosis repetidas y una terapia
a largo plazo [16].
Finalmente, se han desarrollado Anticuerpos
Totalmente Humanizados utilizando fuentes murinas y técnicas transgénicas [16]. Eficacia
y Efectos Tóxicos Por
el uso diseños de anticuerpos modernos y las tecnologías de deinmunización,
científicos y clínicos han logrado incrementar la eficacia y reducir los
efectos tóxicos de los anticuerpos anti-cáncer [2,
8, 17-19]. El sistema de diseño de anticuerpos en bacteriófagos ha
facilitado el desarrollo de anticuerpos de alta afinidad incrementando el rango
de unión al antígeno y reduciendo el rango de disociación correspondiente [19].
En las técnicas de diseño de anticuerpos en bacteriófagos, los genes que
codifican para las regiones variables de moléculas de anticuerpos aisladas de células
B humanas normales son incorporados por ingeniería genética en el ADN del
bacteriófago. Las partículas de fago que codifican especialmente para
fragmentos específicos de anticuerpos a través de la bacteria infectada. A
través de la cromatografía de afinidad, las partículas de fago son recobradas
de una columna y clonadas para producir fragmentos de anticuerpos. Este método
ha sido usado ampliamente para incrementar la producción de anticuerpos y para
incrementar el número de dianas antigénicas tumorales recientemente
descubiertas por técnicas genomitas modernas y técnicas proteomicas. El
incremento de la unión al antígeno es logrado con los anticuerpos bivalentes
con múltiples sitios de unión, una característica conocida como avidez. El
diseño moderno de anticuerpos ha logrado crear pequeños anticuerpos que pueden
penetrar a los sitios cancerosos pero deben mantener su avidez y su afinidad.
Gran variedad de investigaciones se han desarrollado para incrementar la
eficacia del anticuerpo [2]. Ensayos clínicos recientes combinan los anticuerpos
anti-cáncer con drogas citotóxicas convencionales lo cual ha tenido resultados
prometedores [2-5]. La
aplicación de la conjugación de radioisótopos, pequeñas moléculas de drogas
citotóxicas y toxinas ha tenido resultados prometedores en los ensayos clínicos
y ha conllevado a la aprobación de varias de ellas (Tabla 1). Los anticuerpos además
han sido diseñados para incrementar las funciones efectoras de la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos. Otra causa de efectos tóxicos de los
anticuerpos conjugados ha sido las limitaciones de la tecnología de conjugación
que puede restringir la relación toxina/anticuerpo [2, 3, 5]. Métodos de diseño para evitar los efectos tóxicos
de anticuerpos conjugados incluyen el uso de pequeñas moléculas liposomales
con anticuerpos conjugados con drogas y anticuerpos conjugados con drogas en
formatos de nanopartículas, para incrementar la fuerzas de unión, lo cual
permitirá la liberación controlada del agente citotóxico. Otra técnica usada
es la activación pro-droga sitio-selectiva para evitar los efectos tóxicos en
los tejidos aledaños que consiste en conjugar el anticuerpo a una enzima que
activara la pro-droga no tóxica una vez que el anticuerpo halla reconocido la
diana convertirá la pro-droga en un agente citotóxico. Gran
variedad de factores pueden reducir la eficacia del anticuerpo [8]. Estos
factores son: 1.
Limitada penetración del anticuerpo en tumores sólidos grandes o en
regiones vitales tales como el cerebro. 2.
Reducida extravasación de anticuerpos en los sitios dianas provocado la
disminución de la permeabilidad vascular. 3.
La reactividad cruzada y la unión no especifica del anticuerpo a tejidos
normales, reduciendo el efecto de marcaje específico. 4.
Respuesta tumoral heterogénea provocando zonas no tratadas. 5.
Incremento del metabolismo de los anticuerpos inyectados que reduce los
efectos terapéuticos. 6.
La rápida formación de HAMA y de anticuerpos humanos antihumanos (red
anti-idiotípica), inactivando los anticuerpos terapéuticos. Los
efectos tóxicos han sido el principal obstáculo en el desarrollo de los
anticuerpos terapéuticos para el cáncer [2-5].
La actividad cruzada con los tejidos sanos puede causar efectos indeseables
importantes por los anticuerpos no conjugados, que pueden ser incrementados
cuando los anticuerpos son conjugados con toxinas y radioisótopos. Las
complicaciones mediadas por el sistema inmune incluyen la disnea por los efectos
tóxicos en el pulmón, en ocasiones complicaciones en el sistema nervioso
central y periférico y la disminución de la función renal y hepática.
Ocasionalmente encontramos efectos tóxicos inesperados como, efectos cardiotóxicos
asociados a HER-2/neu diana del anticuerpo de Trastuzumab
(Herceptin) ver Tabla
1. La radioinmunoterapia con anticuerpos conjugados con isótopos
puede causar depresión de la medula ósea. Anticuerpos
No Conjugados Los
anticuerpos no conjugados son una variedad de moléculas, estos actúan por
diferentes mecanismos para explicar los beneficios terapéuticos de estas
drogas; como son el aumento de de la función efectora inmunológica y la
inactivación directa de la vía de acción de la molécula diana, como puede
verse en los anticuerpos dirigidos a los receptores de superficie como el HER-1
(receptor del factor de crecimiento epidérmico) y HER-2 [2-5].
Los receptores de superficie marcados pueden reducir la señalización
intracelular, provocando la disminución del crecimiento celular y el incremento
de la apoptosis. Anticuerpos
Conjugados Terapéuticos Como
se observo en la Tabla
1, de los 7 anticuerpos anti-cáncer en el mercado, uno (Ibritumomab
Tiuxetan, Zevalin) se encuentra conjugado con a un radioisótopo (Itrio
90 [90Y])
y otro (Gemtuzumab Ozogamicin, Mylotarg) se encuentra conjugado con una
toxina natural. Los procedimientos de conjugación han sido diseñados para
incrementar la eficacia de la terapia con anticuerpos y se han utilizado una
gran variedad de métodos para acoplar el isótopo, la toxina o el agente citotóxico
al anticuerpo [2, 3]. Las
pequeñas moléculas citotóxicas conjugadas han sido estudiadas ampliamente
pero, el entusiasmo por este enfoque se ha limitado por su relativamente baja
potencia [2]. Toxinas
potentes derivadas de hongos han generado grandes sucesos como el anticuerpo
anti-CD33 conjugado con Caliquemicina
(Gemtuzumab Ozogamicin, Mylotarg)
aprobado para el tratamiento de la leucemia Mielógena aguda y otros como los
conjugados con la toxina Maytansinoide
(DM-1) en fase preclínica
y de ensayos clínicos. El interés en la inmunoradioterapia se incremento
sustancialmente en el año 2001 con la aprobación por la FDA de un anticuerpo
anti-CD20 conjugado con 90Y
(Ibritumomab
Tiuxetan). Gran variedad de isótopos están bajo investigación además
del itrio 90 como potencial conjugado para los anticuerpos anti-cáncer [3].
En la radioinmunoterapia apareció el efecto transeúnte, por ejemplo, si la
expresión del antígeno es heterogénea, una extensiva muerte de células
tumorales ocurrirá, aun en células que no lo expresen, pero además se pueden
provocar efectos tóxicos sustanciales en células vecinas de tejidos no neoplásicos
vitales, tales como la medula ósea y el hígado. Validación
de la Diana La
diana cancerosa ideal puede ser definida como una macromolécula (1) crucial en
el fenotipo maligno y no expresada en órganos y tejidos vitales, (2) que pueda
ser medida reproduciblemente en muestras obtenidas en la clínica, (3) con una
correlación definida con el comportamiento clínico y (4) en la que su
interrupción, interferencia o inhibición provoque una respuesta clínica en
una sustancial proporción de los pacientes cuyos tumores expresen la diana y
una mínima o ausente respuesta en pacientes cuyos tumores no expresen la diana.
Para los anticuerpos terapéuticos un criterio de adicional importancia incluye
el uso de marcadores de superficie tumoral que al reaccionar con el anticuerpo
terapéutico conjugado o no conjugado se internalice el complejo antígeno-anticuerpo
por pinocitosis reversa facilitando la muerte celular. Anticuerpos
Terapéuticos para Neoplasias Malignas Hematológicas El
uso clínico mas temprano y satisfactorio de los anticuerpos en la oncología ha
sido para el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas [2-5,
16, 20-23]. Tomando
ventaja del desarrollo de la tecnología recombinante, que generó anticuerpos
monoclonales más específicos y de alta afinidad con la reducción de la
inmunogenicidad después de la humanización y la deinmunizacion, los
anticuerpos terapéuticos se han convertido en un arma importante en el
tratamiento de leucemias y linfomas [20-23]. Rituximab
(Rituxan):
Aprobado en 1997, el Rituximab posiblemente es
la droga anti-cáncer con mayor éxito desde su introducción. Las ventas del
mismo excedieron los 700 millones de dólares en los Estados Unidos en el año
2001 [4]. Utiliza como
diana al receptor de superficie CD20 común para muchos subtipos de Linfomas no
Hodgkin (NHL) y es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 que induce
apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y citotoxicidad
mediada por el complemento [16].
Originalmente se comenzó a utilizar en NHL agresivo recurrente o
refractario en combinación con la quimioterapia estándar (Ciclofosfamida,
Doxouribicin, Vincristina y Prednisona) lográndose altos rangos de
supervivencia comparados con pacientes que solo recibían agentes citotóxicos [24-27].
En los 5 años después de su aprobación, numerosos estudios clínicos se
realizaron que fueron diseñados para expandir su uso en los NHL. En estos
estudios se investigo el uso en linfomas pobremente diferenciados y en leucemias
linfoides, en combinación con otros anticuerpos anti-cáncer y con agentes
citotóxicos, terapia génica anti-quimioresistente y modificadores de la
respuesta biológica [25].
Ibritumomab
Tiuxetan: Consiste
en la versión murina del anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, Rituximab, que ha sido conjugado a un quelante metálico, MD-ácido
dietilenetriamino penta-acético (DTPA), permitiendo la unión estable al Indio
111 cuando es usado como radionúcleo en el diagnostico imagenológico tumoral y
al Itrio 90 cuando es usado como agente citotóxico [28-30]. A principios del año 2002 se convirtió en el
primer anticuerpo radioconjugado terapéutico para el cáncer aprobado por la
FDA. El isótopo Itrio 90 es un emisor beta [30],
el anticuerpo es dosificado sobre la base del peso corporal del paciente y el
conteo de plaquetas y fue aprobado sobre con las mismas indicaciones que el Rituximab
[28-30]. Los efectos tóxicos
son fundamentalmente hematológicos pero transitorios e irreversibles [28].
En el ensayo de fase 3 al azar se comparó con Rituximab en pacientes con NHL relajado o folicular transformado, la
respuesta fue del 80% en el Ibritumomab
comparado con un 56 % en el Rituximab
(p = 0.002), con completa remisión de un 30% y un 16% respectivamente (p =
0.04) [28]. Desde su
aprobación por la FDA, numerosos pacientes han recibido Ibritumomab después que
su enfermedad se hizo refractaria al Rituximab
y han tenido una respuesta significativa [29,30].
Los oncólogos prefieren utilizar el Ibritumomab
en neoplasias malignas linfoides de células B CD20+ [31]. Gemtuzumab
Ozogamicin:
Fue aprobado por la FDA en el año 2000 siendo el primer anticuerpo terapéutico
conjugado con toxina de planta [32-36].
Su diana es el CD33, un marcador de superficie expresado en el 90% de las
leucemias mieloides blásticas pero ausente en las células pluripotenciales, y
esta conjugado a la Caliqueamicina, un potente antibiótico citotóxico que
inhibe la síntesis del ADN e induce la apoptosis [32].
En estudios de fase 2 combinados de 142 pacientes con leucemia mieloide aguda
CD33+ la monoterapia con este anticuerpo se asocio con un 30% de respuesta. En
otros estudios, la remisión en general fue del 28% y la completa remisión del 13% de los casos, la remisión
con incompleta recuperación de las plaquetas en 15% y una media de
supervivencia de 14.5 meses para los pacientes que tuvieron una completa remisión
[36]. Los principales
efectos colaterales típicos de la quimioterapia citotóxica convencional que
incluyen la mielosupresión, los efectos hepatotóxicos y las infecciones son
comparablemente bajos en los pacientes tratados con Gemtuzumab [34].
En pacientes con conteos de leucocitos mayores de 30 000/µL (30 x 109/L) el tratamiento se asocio con la lisis tumoral y síndrome
del distress respiratorio del adulto [33]. La actual indicación para el uso de este
anticuerpo es pacientes mayores de 60 años con leucemia Mielógena aguda (AML),
con la recomendación de que antes de iniciar la terapia el conteo de blastos de
leucemia este por debajo de 30 000/µL [33-35]. Alemtuzumab
(Campath):
Es un anticuerpo monoclonal humanizado, aprobado a mediados del 2001 para el
tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (CLL) en
pacientes que han sido tratados con agentes alquilantes y en aquellos en que la
terapia con Fludarabina falló [37,38]. La diana es el CDw52, una pequeña glicoproteína
de membrana expresada altamente en linfocitos T y B normales y en una gran
proporción en neoplasias malignas de células linfoides [34]. Este anticuerpo causa citotoxicidad celular mediada
por el complemento, por anticuerpos y células [37, 38]. En pacientes con CLL de células B nunca
tratados se observo una respuesta del 90% con una media de duración de la
respuesta de 9 a 12 meses, mientras que en pacientes previamente tratados la
respuesta fue en el orden del 40% con un rango de 2-4% de completa remisión [38].
Estudios clínicos han mostrado además que este anticuerpo es activo para la
leucemia pro-linfocítica de células T y NHL y puede inhibir el rechazo del
hospedero después de un transplante de medula ósea [38].
Los efectos colaterales incluyen fiebre, rigidez, nauseas, vómitos e hipotensión,
se cree que sea el resultado de la liberación del factor de necrosis tumoral
alfa (TGF-a)
y la interlequina 6 (IL-6) [38].
Estas complicaciones fueron menos severas con la subsiguiente administración de
corticoesteroides y prevenidas con el uso de acetaminofeno y antihistamínicos.
La inmunosupresión resultante de la depleción de los linfocitos B y T normales
fue frecuente provocando un elevado riesgo a las infecciones oportunistas [38].
Daclizumab
(Zenapax):
Anticuerpo monoclonal que tiene como diana al receptor de Interleuquina 2
(IL-2). Es usado primariamente en la prevención y tratamiento de del rechazo a
los órganos transplantados, pero además ha sido usado en una amplia variedad
de condiciones inflamatorias crónicas; como la soriasis, la esclerosis múltiple,
la colitis ulcerativa, el asma, la
diabetes mellitus tipo 1 y la uveítis; y en una gran variedad de leucemias
[39]. El receptor de IL-2 es expresado en la leucemia de las células T adultas
y en la leucemia de células peludas y los estudios indican que esta diana puede
ser inactivada por el tratamiento con Daclizumab [40]. Estudios clínicos en NHL y leucemias linfoides
combinando este anticuerpo con quimioterapia y otros anticuerpos no han sido
diseñados. Anticuerpos
Diseñados para Neoplasias Hematológicas Malignas en Ensayos Clínicos
Avanzados. Epratuzumab
(LymphoCide).
Anticuerpo
monoclonal quimérico que se une al antígeno CD22 en fase 3 de ensayos clínicos
para el tratamiento del NHL. Este nuevo agente terapéutico además esta siendo
evaluado para la combinación terapéutica del linfoma [41]. Lintuzumab
(Zamyl). Anticuerpo
humanizado que tiene como diana el receptor CD33 en blastocitos mieloides y se
encuentra en fase 3 de ensayos clínicos para el tratamiento de la AML y los síndromes
mielodisplásicos [42]. Iodo
131 Tositumomab (Bexxar).
Anticuerpo monoclonal murino radiomarcado con Iodo 131 anti-CD20 en fase 3 de
ensayos clínicos para el tratamiento del NHL [43]. El
tratamiento con este anticuerpo conjugado ha producido altos niveles de
respuesta y remisiones completas en pacientes que han recibido tratamiento
previo con quimioterapia o Rituximab.
Las complicaciones relacionadas con el tratamiento incluyen la mielosupresión,
la leucemia secundaria aguda, la mielodisplasia y el hipotiroidismo [43].
La aprobación por la FDA esta pendiente de ensayos relacionados con la larga
vida media del isótopo Iodo 131 [44].
Anticuerpos
Diseñados para Neoplasias Malignas Hematológicas en Ensayos Clínicos en
Tempranos Estadios. Un
número sustancial de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de neoplasias
malignas hematológicas se encuentran en estadios tempranos de los ensayos clínicos
(Tabla
2). Las dianas más
populares para las leucemias y linfomas incluyen los antígenos CD20, CD22,
CD33, HLA-DR y la ferritina [3-5,
16, 21-22, 43]. Anticuerpos
Terapéuticos para Tumores Sólidos El
interés en el desarrollo de anticuerpos terapéuticos para tumores sólidos de
muchas organizaciones comerciales y universidades ha sido influenciado
sustancialmente por los avances tecnológicos en la ingeniería de anticuerpos y
la aprobación del Trastuzumab,
el único anticuerpo terapéutico aprobado por la FDA para el tratamiento de
tumores sólidos (el Edrecolomab se aprobó en Alemania no así en los Estados
Unidos). Trastuzumab.
El
receptor de factor de crecimiento HER-2/neu es un miembro de la familia de
receptores con actividad tirosina quinasa que incluye al receptor del factor de
crecimiento epidérmico. En 1987, Salmón y colaboradores [45]
describieron la asociación de una amplificación del gen HER/neu en el
carcinoma de mama. Durante los próximos 12 años, mas de 100 estudios
involucrando mas de 16 000 pacientes confirmaron el significado del pronostico
adverso de la amplificación del gen HER/neu y la sobrespresión de la proteína
p183HER-2 [46]. A través
del uso de la tecnología recombinante fue desarrollado por Genentech un
monoclonal murino de la clase IgG1 humanizado, Trastuzumab,
y utilizado especialmente en pacientes con cáncer de mama avanzado con
sobrespresión de la proteína p183HER-2 [47].
En un ensayo clínico con estudio inmunohistoquímico se utilizo asociado a la
quimioterapia (Antraciclina y Ciclofosfamida o Paclitacel) se observo una baja
mortalidad al año (22% vs 33%; p=0.008), alta supervivencia (media 25.1 vs 20.3
meses; p=0.01) y un 20% de riesgo de muerte [48]. Este medicamento ha sido combinado con
múltiples drogas citotóxicas, creando nuevas estrategias para el tratamiento
del cáncer de mama metastásico [49].
La disfunción cardiaca clase III y IV se ha observado en el 27% del grupo
tratado con Antraciclina, Ciclofosfamida y Trastuzumab
comprados con grupos tratados solo con Antraciclina y Ciclofosfamida [48].
Los efectos cardiotóxicos han sido un factor limitante en su uso desde que fue
aprobado por la FDA en 1998 [50-59]. Anticuerpos
Seleccionados para Tumores Sólidos en Fases Tardías de Ensayos Clínicos Durante
los 4 años después de la aprobación del Trastuzumab
no fueron aprobados otros anticuerpos para el tratamiento de tumores sólidos.
Sin embargo, se han logrado progresos sustanciales en este campo y un grupo de
productos muestran resultados alentadores. Cetuximab
(Erbitux). El
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) producto del gen HER-1 es
la Diana de una gran variedad de drogas y del anticuerpo Cetuximab,
que se encuentra en la fase final de ensayos clínicos [60].
Es un anticuerpo monoclonal quimérico que se una al EGFR con alta afinidad
bloqueando la unión del factor de crecimiento, la activación del receptor los
eventos que siguen a la transducción de señales que provocan la proliferación
celular. El anticuerpo incrementa los efectos antitumorales de la quimioterapia
y la radioterapia en modelos preclínicos por inhibición de la proliferación
celular, la angiogénesis y la metástasis promoviendo la apoptosis [61].
El medicamento ha sido evaluado solo y en combinación con la radioterapia y
varios agentes quimioterapéuticos citotóxicos en pacientes con cáncer de
mama, cabeza, cuello y colorectal [61-64]. Bevacizumab
(Avastin).
Anticuerpo monoclonal murino humanizado que reconoce como diana al factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y que se encuentra en fase 3 de
ensayos clínicos cáncer colorectal y de mama. El VEGF regula la proliferación
y la permeabilidad vascular y funciona como un factor anti-apoptótico en los
vasos de neoformación. Los pacientes tratados solo con este anticuerpo han
tenido respuestas y los que se han combinado con la quimioterapia convencional
han tenido grandes respuestas [65-67].
La evaluación en carcinoma de células renales metastásicas ha enriquecido el
punto final de su preespecificada eficacia antes de lo esperado. En combinación
con el quimioterapéutico Capecitabine recibió la rápida aprobación de la FDA
para el tratamiento del cáncer de mama metastásico y ha sido combinado con Trastuzumab
en una doble estrategia terapéutica con anticuerpos para el cáncer de mama con
sobrespresión de HER-2/neu [68].
Los últimos ensayos clínicos han mostrado su eficacia en cáncer colorectal
avanzado combinándolo con el 5 Fluoracilo [69]. Edrecolomab.
Anticuerpo monoclonal murino IgG2A que tiene como diana la molécula de adhesión
de células epiteliales asociada a tumores humanos (17-A1). Ha sido aprobado en
Alemania desde 1995 pero hasta la fecha no ha sido aprobada por la FDA. En
estudios en pacientes con cáncer colorectal incremento la supervivencia en un
32% comparado con los no tratados [70]. Sus efectos están
mediados por la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, la histolisis
mediada por el complemento y la inducción de una red anti-idiotípica [71].
El tratamiento secuencial con cáncer de mama metastásico después de la
quimioterapia adyuvante reduce la diseminación de las células tumorales en la
médula ósea y elimina las micrometástasis positivas a moléculas de adhesión
epiteliales [72]. CeaVac.
Anticuerpo anti-idiotípico utilizado en el cáncer colorectal [73-75]
el cual esta diseñado para estimular el sistema inmune para crear anticuerpos
especializados que mimeticen antígenos específicos encontrados en la
superficie de las células cancerosas y que actúan como un disparador para que
el sistema inmune reconozca y destruya las células cancerigenas dianas. En
ensayos clínicos demostró ser único anticuerpo que rompe la tolerancia
inmunológica al antígeno carcinoembrionario (CEA) en pacientes con cáncer y
genera altos niveles de anticuerpos y células T cooperadoras para el CEA [73].
MDX-210.
Anticuerpo biespecífico que se une simultáneamente a los receptores Fc para la
IgG tipo I (FcgR
I) y al producto proteico del oncogen HER-2/neu; esta diseñado para dirigir las
células con FcgR
I, como los monolitos y macrófagos, a fagocitar o matar las células tumorales
que expresen HER-2/neu [76]. Es inmunológicamente activo en
dosis toleradas [76, 77] y utilizado en cáncer de ovario que
sobrespresa HER-2/neu así como cáncer renal, de mama, colorectal y prostático
[77]. Anticuerpos
Seleccionados para Tumores Sólidos en Estadios Tempranos de Ensayos Clínicos Mas
de 70 anticuerpos monoclonales conjugados y no conjugados se encuentran en
estadios tempranos de ensayos clínicos para en tratamiento de tumores sólidos
(Tabla 2). huJ591
(Anti-PSMAEXT).
El antígeno de membrana prostático (PSMA) es una glicoproteína anclada ala
membrana altamente restringido a células epiteliales prostáticas normales. Su
expresión se incrementa dramáticamente en cáncer prostático primario y
metastásico [78, 79]. huJ591 es un anticuerpo monoclonal humanizado específico para
el dominio extracelular del PSMA y el mismo puede ser utilizado conjugado con
Itrio 90 o con toxinas obteniéndose
resultados prometedores en el diagnostico y en la terapéutica del carcinoma
prostático [80-82]. G-250.
Anticuerpo monoclonal quimérico que tiene como diana el antígeno G250, una
proteína transmembránica expresada en células de carcinoma renal [83, 84]. TriGem.
Anticuerpo anti-idiotípico que mimifica al disialogangliósido GD2. Este
anticuerpo esta siendo utilizado en el tratamiento del melanoma maligno metastásico
[85]. Otros
Agentes.
Un número importante de compañías farmacéuticas, firmas biotecnológicas y
universidades están desarrollando anticuerpos monoclonales para el tratamiento
de tumores sólidos (Tabla
2). Gran variedad de antígenos de superficie epitelial, incluyendo a
HER-2/neu, MUC1, TAG 72, CEA, CA-125, tenascin y otros se han convertido en las
dianas preferidas de estas organizaciones [4].Para
algunos grupos los anticuerpos que atacan la angiogénesis tumoral son los
favoritos, mientras que otros prefieren el desarrollo de anticuerpos para el
EGFR tales como EMD 72 000 [86]
y ABX-EGF [87]. Sb408075
es un inmunoconjugado compuesto por el inhibidor de microtúbulo DM-1 unido al
anticuerpo monoclonal C242 dirigido contra CanAg, un antígeno encontrado en el
epitelio tumoral [88].
BB-10901 es un inmunoconjugado compuesto por el inhibidor de microtúbulo unido
al anticuerpo monoclonal huN901 contra el CD56 encontrado en el cáncer del pulmón
de células pequeñas y otros tumores neuroendocrinos [81]. Potencial
Futuro Los
patólogos y los laboratoristas clínicos tienen el papel principal en la
selección de los pacientes para recibir tratamiento [46,
48, 54, 55]. Para las neoplasia malignas hematológicas el diagnostico
molecular y la Citometría de flujo permiten clasificar y fenotipar los
pacientes correctamente [21-25, 29,
30, 36]. Como Los nuevos anticuerpos para los linfomas y leucemias
deben ser desarrollados contra dianas especificas como las translocaciones
cromosómicas deben ser desarrollados ensayos que incluyan el uso de la citogenética
o el FISH como técnicas de detección. La emergente hibridización in situ cromogénica debe ser evaluada con vistas a conocer si puede
ser usada para detectar pequeñas translocaciones además de las amplificaciones
tales como HER-2/neu. Para
los tumores sólidos los anticuerpos en desarrollo pueden requerir un incremento
de esfuerzos de patólogos y laboratoristas en la selección de pacientes y el
monitoreo de sus respuestas al tratamiento. El anticuerpo Cetuximab
debe ser aprobado por la FDA pero necesita de un análisis cuantitativo
inmunohistoquímico para la detección de la expresión
del EGFR que guíe su uso clínico [62,
63]. Es interesante que una estrategia de detección de expresión génica
no fuera satisfactoria para el EGFR debido a que a diferencia del HER-2/neu la
sobrespresion de la proteína EGFR frecuentemente ocurre en ausencia de
amplificación génica [60, 61].
De forma similar los inhibidores de la angiogénesis aun no tienen claro la
medición de los VEGFR por análisis inmunohistoquímico o determinaciones de
densidad en microvasos y esto mejoraría los niveles de eficacia del anticuerpo
en el ensayo clínico [66-70].
Finalmente se desconoce si son necesarios estudios mas detallados a nivel
molecular en los primeros ensayos de desarrollo del anticuerpo el mejoramiento
del reconocimiento de la diana por secuenciamiento de los sitios de unión y la
obtención de un mejor ensayo de farmacodinámica para ajustar las dosis en los
primeros ensayos clínicos tales como la medición inmunohistoquímica [89-91].
Conclusiones
Con
el desarrollo de los anticuerpos anti-cáncer y sus resultados en la clínica un
gran número de importantes preguntas concierne el futuro de estas estrategias
terapéuticas: (1) ¿Pueden la tecnología de ingeniería de anticuerpos avanzar
mejorando la farmacodinámica e incrementando la afinidad a las dianas y la
internalización antígeno-anticuerpo? (2) ¿Pueden las estrategias de
humanización y deinmunización ser aceleradas y mejorar la limitada respuesta
de anticuerpos antihumanos en los pacientes tratados? (3) ¿Serán aceptados los
anticuerpos radiomarcados en la clínica dadas las inconveniencias asociadas a
con su administración y con los requerimientos de la medicina nuclear? (4) ¿Mejoraran
las toxinas de plantas y de hongos, tales como la Caliqueamicina y el
Maytansinoide, la eficacia del anticuerpo generando mejores resultados en la
terapia del cáncer? (5) ¿Las combinaciones futuras de múltiples anticuerpos y
moléculas pequeñas serán capaces de producir remisiones de neoplasias hematológicas
malignas y tumores sólidos agresivos? (6) ¿Pueden las actuales agencias
reguladoras internacionales responder al gran número de anticuerpos anti-cáncer
en desarrollo y facilitar su evaluación, especialmente cuando están combinados
con otros agentes? Durante los próximos siete años las respuestas a estas
preguntas serán conocidas y en un futuro esta prometedora forma de terapia
dirigida para el cáncer será decisiva.
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Superior de Ciencias Medicas de Santiago de Cuba Autores Dr. Elio Cisneros Prego1, Dra. Gisela Benítez Alcantara2 y Dr.
CM. José M. Aviñó Marrades3 1Especialista
de Primer Grado en Bioquímica Clínica, Profesor Instructor de Bioquímica del
ISCM-SC. 2Especialista de Primer Grado en Bioquímica Clínica,
Profesor Asistente de Bioquímica del ISCM-SC. 3Doctor en Ciencias Médicas,
Especialista de Primer Grado en Histología, Profesor Titular de Histología del
ISCM-SC.
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