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Enfermedad de Alzheimer del diagnóstico a la terapéutica
Resumen La
Enfermedad de Alzheimer (EA), se encuentra entre
las seis afecciones incluidas por la Organización Mundial de la Salud,
como un serio y creciente problema en el orden médico, económico, social y
fundamentalmente humano en relación con la Salud Mental. En
la actualidad aún no se puede hablar de tratamiento etiopatogénico de la EA,
pues si bien se conocen varios de sus determinantes, en su etiología
intervienen múltiples factores genéticos, una disfunción colinérgica y de
otros neurotransmisores, trastornos neuroinmunes y tróficos, etc., desconociéndose
a ciencia cierta la causa o causas primarias de su origen y cómo interaccionan.
No obstante, múltiples fármacos de diversos géneros se han ensayado y
estudiado con el fin de detener y/o prevenir el progreso de esta terrible
enfermedad. Los tratamientos sintomáticos actuales son aquellos que están
dirigidos a mejorar el deterioro cognitivo y la funcionalidad global del
paciente, compensando o sustituyendo situaciones deficitarias, así como los
trastornos de tipo psiquiátrico que aparecen de forma gradual. Nuestro
trabajo propone un enfoque etiopatogénico del tratamiento anti- Alzheimer,
resaltando, además, las principales características clínicas de esta
enfermedad y las evidencias científicas más recientes referidas a la eficacia
y la seguridad de los fármacos más utilizados en su tratamiento. Introducción La
enfermedad de Alzheimer se encuentra entre
las seis afecciones incluidas por la Organización Mundial de la Salud,
como un serio y creciente problema en el orden médico, económico, social y
fundamentalmente humano en relación con la salud mental. Se
calculan a nivel mundial 18 a 22 millones de personas que sufren la enfermedad
de Alzheimer o una demencia relacionada, cifra que alcanzará los 34 millones en
el año 2020.1 Para
hacer una correcta definición etiológica de la enfermedad de Alzheimer, tendríamos
que hablar de una abiotrofia crónica cerebral de largo tiempo de evolución y
origen multicausal, en la que juegan un papel fundamental factores hereditarios
y ambientales, aún escasamente caracterizados, siendo el envejecimiento un
factor determinante. Las zonas más afectadas por esta enfermedad, donde hay una
pérdida de neuronas y sinapsis, incluyen corteza cerebral, hipocampo,
estructuras subcorticales (ganglio basal de Meynert), locus ceruleus y núcleo
dorsal del rafe.2 Fue
descrita por primera vez en 1901 por el Dr. Alois Alzheimer, jefe clínico del
Asilo para Dementes y Epilépticos de Frankfurt am Main, al evaluar a la
paciente Auguste D, quien presentaba trastornos del lenguaje y desorientación.
Seis años después el propio Dr. Alzheimer al estudiar el cerebro de la
enferma, presentó
su observación anatomoclínica con la descripción de placas seniles, ovillos
neurofibrilares y cambios arterioescleróticos cerebrales. El trabajo se publicó
al año siguiente con el título "Una enfermedad grave característica de
la corteza cerebral". Auguste D fue la primera enferma a la cual se
diagnosticó la enfermedad que se conoce con el nombre del médico que la atendió.3 Los
síntomas de la enfermedad de Alzheimer comienzan por lo general después de los
60 años, predomina el sexo femenino y hay una supervivencia tras el diagnóstico
entre 3 y 5 años. Otros datos epidemiológicos arrojan: ·
Constituye
la causa más importante de demencia después de los 65 años, ·
Prevalencia
del 3% entre 65-75 años y del 47 % en > 65 años. ·
Incidencia
entre 1-3 %, incluso 4 % después de los
85 años ·
Historia
familiar de primer grado entre 23 %-48 % Esta
enfermedad, con importantes consecuencias económicas, es la tercera enfermedad
más cara en los EEUU, con un costo anual de aproximadamente $100 billones. Además,
$33 billones de pérdida productiva y otros costos empresariales. 3/4
de los pacientes son admitidos en cuidados de residencia dentro de los 5
años del diagnóstico.1 Por
cada enfermo, existen dos familiares afectados por los cuidados que requieren estos pacientes. Comparados
con controles no cuidadores de
igual edad, género, raza y estado marital; los cuidadores de personas con EA o
desordenes relacionados requieren: –
46%
más de visitas al especialista –
71%
más de medicamentos prescritos –
Mayor
presión diastólica –
Estado
de hipercoagulabilidad –
Mayor
norepinefrina plasmática Desde
el punto de vista clínico se define la enfermedad de Alzheimer como un desorden
progresivo y degenerativo del SNC, caracterizado por deterioro en la memoria,
con una o más alteraciones cognitivas adicionales, y un declinar gradual en
tres áreas importantes:1,4 –
Actividades
de la vida diaria (AVD) –
Conducta
y personalidad –
Cognición De
acuerdo a la edad de inicio existen 2 formas clínicas fundamentales: ·
Forma
presenil o temprana: En menores de 65 años con agregación familiar, ocupan del
5 al 10 % de todos los casos. ·
Senil
o tardía: En mayores de 65 años, de
patrón esporádico, ocupan el 90-95 % de los casos. En
las formas familiares tempranas se han encontrado alteraciones genéticas a
nivel de:
Y
en las formas familiares tardías se han encontrado alteraciones a nivel del
cromosoma 12.
1,4 Se
citan numerosos factores de riego para esta enfermedad, clasificados en:
establecidos, probables y posibles: Establecidos: Ø
Edad
/ envejecimiento Ø
Genéticos: v
Incidencia
familiar (Historia familiar de demencia) v
Anomalías
genéticas precisas: •
Mutaciones
genéticas en cromosomas (1- PS 2; 14-PS 1; 21 ; mutación en proteína
precursora de amiloide (APP) •
Alelo
APOE 4 (Cromosoma 19) v
Asociación
con síndrome de Down Probables:
Ø
Trauma craneal Ø
Bajo nivel educativo Ø
Sexo femenino Ø
Factores de riesgo vascular Ø
No uso de AINES ni estrógenos Ø
Déficit de nutrientes antioxidantes Ø
Depresión Ø
Pobre
red social Posibles
(controvertidos) Ø
Herencia vía materna. Ø
Cerebro y cabeza de tamaño reducidos. Ø
Asociación con otras enfermedades. Ø
Poca inteligencia y pobre capacidad lingüística. Ø
AP de convulsiones. Ø
Mano dominante. Ø
Exposición a: zinc, aluminio, plomo. Ø
Prolapso válvula mitral y cirugía cardiaca. Ø
Consumo de soya. Ø
Niveles de folatos Ø
Siesta Ø
Alteraciones
del olfato También
se citan factores protectores, entre los que tenemos: •
La
presencia del gen para APOE e2 •
Uso
de antioxidantes •
Alto
nivel educativo •
Hábito
alcohólico moderado •
Dieta
rica en vegetales y pescado1,4 Etiopatogenia
y Tratamiento En
la etiología de la enfermedad de Alzheimer intervienen múltiples factores: genéticos,
una disfunción colinérgica y glutamatérgica, trastornos neuroinmunes y tróficos,
stress oxidativo, acumulo de proteína β
amiloide, hiperfosforilación de la proteína tau, acumulo del aminoácido
homocisteína etc., desconociéndose a ciencia cierta la causa o causas
primarias de su origen. En
este punto de la cuestión hoy no podemos hablar de tratamientos preventivos, ya
que las primeras estrategias dirigidas a la movilización de los depósitos de β
amiloide con
inmunoterapia no han sido exitosas, pero no se ha cerrado la puerta a esta vía.
Los tratamientos sintomáticos actuales son aquellos que están dirigidos a
mejorar el deterioro cognitivo y la funcionalidad global del paciente,
compensando o sustituyendo situaciones deficitarias, así como los trastornos de
tipo psiquiátrico que aparecen de forma gradual. 1,2,6 Para
corregir el déficit de acetilcolina invocado en la etiopatogenia de esta
enfermedad, uno de los primeros grupos de medicamentos utilizados fueron los
zootropos como el piracetam, anitracetam, oxitracetam. Estos fármacos son
derivados del GABA que tienen efecto protector sobre el metabolismo oxidativo en
el SNC y actúan sobre la transmisión colinérgica incrementando la
disponibilidad de acetilcolina. Han
mostrado cierto efecto cognitivo y conductual cuya utilidad clínica está por
demostrar. Recientes EC con estos fármacos han sido interrumpidos por no
encontrarse eficacia.7,8 Con
el mismo fin, y en el supuesto de que los trastornos memoria de los enfermos de
Alzheimer deben asociarse también con una degeneración de estas mismas vías
colinérgicas, se utilizan los agonistas colinérgicos, de forma similar al
tratamiento con L-dopa en la enfermedad de Parkinson. Estudios experimentales en
modelos animales y en seres humanos han mostrado que los agonistas muscarínicos
M1selectivos pueden mejorar la función cognitiva (p. ej., la
xanomelina, la oxotremorina, la milamelina, la arecolina). La citicolina
ha mostrado que
mejora la función cognitiva en los individuos sanos, en la EA y en la
enfermedad cerebrovascular. Sin embargo, los datos actuales se limitan a
estudios breves y parece ser que este compuesto tiene una mejor eficacia en la
enfermedad cerebrovascular que en la EA7,8 Como
el déficit de acetil colina en estos pacientes se debe sobre todo a un exceso
en la actividad de la acetilcolinesterasa, enzima que degrada al
neurotransmisor, se han ensayado terapias a base de inhibidores
de la acetil colinesterasa (IAChEs):
fisostigmina, tacrina, venalcrina, metrifonato, galantamina, donepezilo, y
rivastigmina. Estos fármacos pueden
mejorar la memoria y disminuir la velocidad del deterioro cognitivo. Con su uso
se reporta mejoría en el desempeño en las actividades de la vida diaria. Su
eficacia
está dada por la estabilización relativa de las capacidades mentales
y son útiles en
estadios leves y moderados de la enfermedad. Por su gran toxicidad hepática la
tacrina está prácticamente en desuso. De ellos, los más utilizados en la
actualidad son donepezilo, galantamina y rivastigmina, que exciben un perfil de
efectos adversos mucho menor, aunque también dirigido al sistema digestivo y
características farmacocinéticas que hacen más cómoda su administración.
Los IAChEs proveen de beneficios más allá del rendimiento cognitivo, mejorando
la conducta y el rendimiento funcional. 7,8 CARACTERÍSTICAS
DE LOS IAChEs MÁS UTILIZADOS 8,9
Memantina Pero
la acetil colina no es el único neurotransmisor afectado en la enfermedad de
Alzheimer, se sabe que una noxa puede activar los canales operados por
receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), lo que ocasiona una afluencia excesiva
de calcio dentro de las células y conduce al daño neuronal. Esto acarrea una
liberación de glutamato (activador de los receptores de NMDA) y el ciclo continúa
causando un mayor daño neuronal, que es irreversible. Como se considera que los
depósitos de amiloide pueden activar el receptor de NMDA, se ha propuesto que
los bloqueadores de los receptores de NMDA pueden evitar la muerte de las células
neuronales en la EA. Con ese fin se usa la Memantina, bloqueador no competitivo
de los receptores de NMDA y modulador del sistema glutamatérgico.10 Estudios
de fase III realizados con memantina demuestran que este fármaco tiene un
beneficio claro y significativo en enfermos con Alzheimer y demencia vascular en
fase moderadamente grave a grave en campos cognitivos, funcionales y globales.
Además alarga el tiempo de supervivencia, retarda el ingreso en institución
sociosanitaria, y reduce el deterioro clínico en el Alzheimer moderado a
severo. 10 Sin
embargo estudios recientes demuestran que la memantina tiene una eficacia
marginal en las fases avanzadas. Los datos disponibles a partir de un número
reducido de pacientes sugieren que produce sólo una pequeña disminución de la
tasa de deterioro en las escalas globales, cognitivas y funcionales, y no se
sabe si esto se traduce en cambios importantes de la calidad de vida ni qué
resultados produce a más largo plazo. 11,12 En
las formas moderadas de la enfermedad de Alzheimer, en ausencia de ensayos clínicos
comparativos, no se ha demostrado que la memantina sea más eficaz que los
anticolinesterásicos, los cuales dan lugar a mejorías cognitivas modestas a
cambio de efectos adversos gastrointestinales frecuentes. No obstante, la
memantina podría ser una alternativa en pacientes que no toleran estos fármacos,
porque su perfil de efectos adversos es diferente. Aunque en las formas graves
de la enfermedad no se dispone de un tratamiento eficaz, con los datos
disponibles no podemos considerar que la memantina cubra un vacío terapéutico
ni que los resultados de los estudios sean esperanzadores a corto plazo. 11,12 Terapias
antiamiloideas Teniendo
en cuenta que el acumulo de la proteína β
amiloide
es uno de los hallazgos fundamentales encontrado en los cerebros de pacientes
fallecidos por Alzheimer, se han propuesto y ensayado múltiples terapias cuyo
fin es evitar este fenómeno, bien sea inhibiendo a las enzimas que participan
en su síntesis, o promoviendo su degradación y excreción. Entre estas
terapias tenemos: ·
El
rojo Congo, la Rifampicina y la iododeoxirrubicina que rompen el agregado de
amiloide ß ·
Se
están realizando ensayos clínicos con una pequeña molécula sulfonada
“Alzhemed”(NC-758) que interfiere en la unión
de los glicosaminoglicanos con la amiloide ß ·
Se
ha ensayado con éxito en pacientes con amiloidosis sistémica el uso de pequeñas
moléculas (derivados diméricos de la prolina, como el isómero D del
captopril) que disocian la proteína sérica amiloide (SAP) que se une a los depósitos
amiloideos de una manera calcio dependiente 13, 14 Otros
fármacos Clioquinol Viejo
antibiótico utilizado en el tratamiento de la diarrea del viajero y que cayó
en desuso por su capacidad de provocar neuropatía mieloóptica (debida al déficit
de vit B12 que provoca), ha sido retomado para el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer, basándose en su capacidad para eliminar
los iones de cinc y cobre de las placas amiloideas, lo que hace soluble el
amiloide ß y permite que sea eliminado del cerebro de los enfermos de
Alzheimer, sea transportado a la sangre y finalmente eliminado por el hígado y
el riñón .14 Vitaminas Debido
a las propiedades antioxidantes de las vitaminas y teniendo en cuenta que el
stress oxidativo es uno de los factores que se invoca en la etiología de la
enfermedad de Alzheimer, se ha promovido el uso de vitaminas para la prevención
y la detención de la progresión de esta enfermedad. Estudios controlados han
demostrado que 10 mg/d de selegilina o 2000 UI de vitamina E retrasan
en forma significativa el deterioro funcional, la institucionalización, y la
muerte en alrededor de 7 u 8 meses durante un período de dos años. Pero,
¿son realmente útiles las vitaminas en la prevención de la enfermedad de
Alzheimer? Los
datos publicados en febrero de 2003 por investigadores de la Columbia University
de Nueva York, sobre una población del norte de Manhattan constituida por 1422
indivíduos, afirman que ni la alimentación rica en carotenos y en vitaminas C
y E ni la toma suplementaria de estas vitaminas reducen el riesgo de aparición
de enfermedad de Alzheimer16 Estrógenos Los
estrógenos promueven in vitro el desarrollo neuronal colinérgico y facilitan
el metabolismo de la proteína precursora del amiloide por la vía no amiloidógena,
que evita la formación del amiloide-ß. Según
los resultados de una rama del estudio WHI, publicado en la revista JAMA en los
números del 28 de mayo y 4 de junio/2004, contra todo pronóstico, frente a
estudios preclínicos y epidemiológicos a favor, los estrógenos no solo no
previnieron la aparición de demencia sino que, tristemente, aumentaron el
riesgo de padecerla. Y también aumentaron el riesgo
de padecer ictus isquémico y hemorrágico.17 Antiinflamatorios
no esteroideos (AINE) Su
uso en el Alzheimer se basa en el hecho de que la progresión de la EA viene
acompañada de inflamación de los astrocitos y la microglía asociada a las
placas neuríticas y a la
degeneración neurofibrilar. Según
resultados publicados recientemente en la revista JAMA , (4 junio, páginas
2819 y 2865) los AINES tampoco retrasan la progresión de la enfermedad de
Alzheimer, ni los inhibidores inespecíficos de ciclooxigenasa (COX) 1 y 2, como
es el naproxeno, ni los inhibidores específicos de COX 2, tal como el rofecoxib
17 ESTATINAS Los
niveles de colesterol pueden regular el procesamiento de la APP y la generación
de Aβ. La dieta rica en colesterol aumenta la producción de placas
amiloideas. Los pacientes con alzheimer tienen un perfil lipídico similar a los
pacientes con ateroscleosis, es decir: LDL y colesterol total aumentados y HDL
disminuido. Desde
el año 2000 vienen apareciendo publicaciones, que señalan que las estatinas
protegen frente a la enfermedad de Alzheimer. La reducción de riesgo que se
alcanzaba con lovastatina y pravastatina llegaba al 73%. Estos resultados fueron
corroborados más tarde por otros estudios. Se comprobó también que la
simvastatina, al cabo de 26 semanas de tratamiento, reduce la concentración de
Aβ en líquido cefalorraquídeo de enfermos con Alzheimer en fase ligera.18,19,20 OTRAS
ESTRATEGIAS ·
Anticaspasas:
La minociclina es una tetraciclina de segunda generación que tiene notables
propiedades neuroprotectoras. Inhibe la producción de óxido nítrico a partir
de la óxido nítrico sintasa, inhibe la caspasa 1 (proteasa responsable de la
apoptosis) y la microgliosis reactiva. Se están diseñando ensayos clínicos en
pacientes con Alzheimer.
21 ·
Cannabinoides:
el sistema
cannabinoide endógeno proporciona protección frente a procesos de
excitotoxicidad aguda en neuronas del SNC.22 ·
Insulina:
En el Alzheimer puede existir una resistencia a la insulina cerebral, la
insulina eleva la secreción de APP α soluble y reduce la acumulación de Aβ
intraneuronal 105. Más aún, la insulina y el Aβ comparten un sistema común
de degradación y disposición, con la posibilidad de que exista una
interferencia recíproca.23 ·
Anticálcicos:
Como la afluencia de calcio es un paso crítico para que se produzca daño
neuronal, se ha propuesto que los bloqueadores de los canales de calcio pueden
resultar útiles en el tratamiento de la EA. Estudios en pequeña escala han
hallado que la nimodipina puede mejorar la función cognitiva en la EA y que
tiene eficacia limitada en la demencia vascular24 ·
Litio:
El litio puede reducir la producción de proteína amiloide en cultivos
celulares y en el cerebro de un modelo de ratón que desarrolla una forma
hereditaria de la enfermedad neurológica. Actúa sobre una enzima llamada
glicogeno sintasa cinasa–3 o GSK-3, implicada en la producción de las placas
de amiloide que se acumulan en el cerebro de los enfermos de Alzheimer. Además incrementa
(un 3% de media) el volumen de materia gris del cerebro e interrumpe la
modificación de la tau. 25 CONCLUSIONES •
Tanto las
Guías de Práctica Clínica de la Academia Americana de Neurología como del
Centro de Excelencia del Reino Unido sugieren el uso de AChEI como tratamiento
estándar de la enfermedad de Alzheimer •
Hay buena
evidencia de que los AChEI y la memantina son modestamente efectivos en el
tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. •
Los AChEI
son efectivos en cualquier etapa de la enfermedad, mientras que la memantina,
sola o en combinación con AChEI es efectiva en los últimos estadios de la
enfermedad •
No hay
evidencia que sugiera la superioridad de un AChEI sobre otro.26 Bibliografía
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Autores:
Dra.
Nuvia Pérez Cruz
Especialista
de primer grado en Farmacología Profesora
asistente Facultad
“Dr. Salvador Allende” e-mail:
antares@infomed.sld.cu Dr.
Juan Antonio Samper Noa
Especialista
de primer grado en Medicina Interna Master
en Geriatría y Gerontología Profesor
asistente Facultad
“Finlay-Albarrán” e-mail:
juan.samper@infomed.sld.cu Dr.
Eduardo J. Fernández Manchón
Especialista
de primer grado en Farmacología Profesor
asistente Facultad
“Dr. Salvador Allende” e-mail:
eddy@infomed.sld.cu
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