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Efecto del bloqueo quirúrgico y farmacológico del eje hipotálamo pituitario adrenal sobre la hipersensibilidad

Resumen: Durante años se ha asociado la relación del Eje Hipotálamo- Pituitario- Adrenal con la respuesta inmune a partir de la actividad inmunomoduladora del Cortisol fundamentalmente, en este trabajo es un propósito valorar el papel del eje a otros niveles en reacciones de hipersensibilidad, utilizando el Shock Anafiláctico Letal como modelo de respuesta y el papel de los esteroides extrínsecos en el tratamiento de estos procesos.
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Autor: Dra. Yanet López Mena y Otros autores

ÍNDICE
- Introducción
- Objetivos
- Desarrollo
- Conclusiones

RESUMEN
Durante años se ha asociado la relación del Eje Hipotálamo- Pituitario- Adrenal con la respuesta inmune a partir de la actividad inmunomoduladora del Cortisol fundamentalmente, en este trabajo es un propósito valorar el papel del eje a otros niveles en reacciones de hipersensibilidad, utilizando el Shock Anafiláctico Letal como modelo de respuesta y el papel de los esteroides extrínsecos en el tratamiento de estos procesos.

Se estudió la aparición y gravedad del Shock Anafiláctico en tres grupos de 10 cobayos: un grupo control, un grupo con lesión quirúrgica del eje Hipotálamo- Pituitario- Adrenal (HPA) y un tercer grupo con bloqueo farmacológico (con Hidrocortisona) del eje HPA. Para la clasificación del Shock en leve, moderado y severo, se emplearon los criterios de Szentivanyi. Los resultados muestran que el bloqueo, tanto quirúrgico como farmacológico del eje disminuyen la gravedad o suprimen la letalidad del Shock. Es posible que en estos resultados esté involucrada la supresión de la liberación de la CRH y, por tanto, su acción pro inflamatoria.

INTRODUCCIÓN
La secreción de Glucocorticoides (GCs) por la corteza suprarrenal y su efecto sobre los procesos inflamatorios alérgicos, hace que al eje Hipotálamo- Pituitario- Adrenal (HPA) se le considere la probable vía por la que el Sistema Nervioso Central controla al Sistema Inmune. Normalmente este eje, que comienza su estimulación con la secreción, principalmente por el Núcleo Paraventricular del Hipotálamo (PVN), de la Hormona Liberadora de Corticotropina (CRH), contribuye a reparar los efectos del estrés, incluido el proceso inflamatorio, explicado por la liberación de Cortisol, hormona a la que se le adjudica esta propiedad.1,2,3,4

Sin embargo, en los estudios de Szentivanyi, al bloquear quirúrgicamente el eje HPA, en un grupo de cobayos, se produjo una disminución de la gravedad o inhibición total del Shock Anafiláctico Letal5. Por otra parte, en la literatura científica más actualizada, cada vez se hace más recurrente el efecto proinflamatorio de la CRH 1,2,3,4.

OBJETIVOS

GENERAL
1. Valorar la actividad del eje HPA en los estados de hipersensibilidad.

ESPECÍFICOS
1. Describir la actividad del eje HPA en el Shock Anafiláctico Letal 
2. Valorar la efectividad del tratamiento con esteroides en los estados de hipersensibilidad

DESARROLLO

Materiales y Método
Se trata de un estudio experimental en periodo exploratorio. Los medios técnicos empleados fueron: equipo estereotáxico, trepanador de cráneo, polígrafo, fuente de poder eléctrico, electrodos de cobre de 0.1mm, set quirúrgico mínimo, jeringuillas, cánulas, solución de ovoalbúmina fresca, bulbos de Hidrocortisona (100 mg).

Se empleó una muestra de cobayos Dunk Hanley de 250-300 g de peso, del sexo masculino con suministro de agua y alimentos ad libitum. La muestra fue dividida en 4 grupos que fueron sensibilizados con el siguiente esquema: Se administraron tres dosis (0.1ml i.p.) de una solución de ovoalbúmina fresca (0.5%) en días alternos. Entre los 21 y 28 días después de la primera inyección se suministró 1ml e.v. de la solución, previa cateterización de la vena yugular para producir el Shock Anafiláctico (SA).
Durante el periodo de sensibilización se estudió el comportamiento de los cobayos, hábitos alimentarios y ganancia de peso.

Grupo I (Control): Fue sensibilizado y se provocó el SA.

Grupo II (Sham): Previa anestesia con Pentobarbital Sódico (25 mg/Kg) se realizó una incisión en el cráneo de 1.5 cm y se trepanó introduciendo un electrodo bilateral en las siguientes coordenadas: 0.5 mm por detrás del bregma, 2mm hacia los lados y 9 mm de profundidad 6. Posteriormente se realizó el esquema de sensibilización.

Grupo III: Se siguieron los mismos pasos que con el Grupo II, pero se introdujeron dos electrodos. El electrodo de lesión (negativo) se introdujo en las coordenadas descritas y el positivo en la pata posterior izquierda para cerrar el circuito. Se hizo circular una corriente de 2 mA de intensidad y voltaje de 10 mV durante 10 segundos y se cumplió el esquema descrito 5,6.

Grupo IV: Incluyó el procedimiento descrito, pero a los 15 días de la primera inyección se le comenzó a administrar Hidrocortisona i.p. a razón de 40 mg/Kg (4 veces la dosis farmacológica máxima) durante 7 días. 24 horas después de la última inyección se provocó el SA.

Resultados y Discusión
Los animales lesionados presentaron polifagia, polidipsia e hiperactividad, con una ganancia de peso promedio de 100g en 5 días, debido a que el sitio de lesión (Eminencia Media Hipotalámica) se halla vinculado anatómicamente con el Área Ventromedial del Hipotálamo 7.

Los animales control y Sham (Grupos I y II) sufrieron Shock Anafiláctico Letal (SAL) severo que se presentó al minuto de la administración de la ovoalbúmina, sin embargo, el Grupo III tuvo un 20% de supervivencia y el otro 80% sufrió un SA leve. Esto se corresponde con los resultados obtenidos por Szentivanyi 5, que logró un 50% de supervivencia, pero la diferencia en el tamaño muestral es marcada, por lo que es posible afirmar que la lesión de la Eminencia Media protege contra el SAL, probablemente por la inhibición de la liberación de CRH, descrita en la literatura con actividad pro inflamatoria 1,2,3,4.

En el Grupo IV el bloqueo farmacológico del eje no inhibió la aparición del Shock Anafiláctico, pero este fue leve en el 100% de los casos.
El bloqueo farmacológico, por retroalimentación negativa del eje HPA, disminuyó la gravedad del cuadro aún cuando no evitó la letalidad. Si se tiene en cuenta la farmacocinética de los esteroides, el tiempo de vida media se reduce mucho y, aunque su efecto antinflamatorio es prolongado por su acción sobre el núcleo de las células del sistema inmune, no lo es su efecto bloqueador del eje HPA, determinado por la concentración de esteroides libres circulantes que se reduce a las 24 horas de su administración en el humano 7. Es probable que esta sea una de las causas de los buenos resultados obtenidos en el tratamiento con un bolo e.v. de esteroides diario durante un periodo en el paciente asmático.

CONCLUSIONES
1. La actividad del eje HPA ejerce control sobre los eventos involucrados en los estados de hipersensibilidad.

2. El bloqueo del eje HPA puede inhibir el Shock Anafiláctico Letal.

3. El tratamiento con esteroides en los estados de hipersensibilidad es beneficioso por cuanto:
- Está demostrado su efecto antinflamatorio.
- Inhiben la liberación de CRH que tiene actividad pro inflamatoria.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Bozkurt A, Ghandour S, Okboy N, Oner S, Arbak S, Coskun T, Yegen BC. Inflammatory response to cold injury in remote organs is reduced by corticotropin-releasing factor. Regul Pept 2001;99(2-3):131-9.

2. Jessop DS, Harbuz MS, Lightman SL. CRH in chronic inflammatory stress. Peptides 2001;22(5):803-7 

3. RM, Contoreggi C, Isaac MG, Ligier S, Gabry KE, Chrousos Webster EL, Barrientos GP, McCarthy EF, Rice KC, Gold PW, Sternberg EM. Corticotropin releasing hormone (CRH) antagonist attenuates adjuvant induced arthritis: role of CRH in peripheral inflammation. J Rheumatol 2002;29(6):1252-61

4. Tsagarakis S, Grossman A. Corticotropin releasing hormone: interaction with the immune system. Neuroinmunomodulation 1994;1(6):329-334.

5. Szentivanyi A, Filipp G. Anaphylaxis and the nervous system. Ann Allergy 1958;12(2):143-151.

6. Bures J, Petran M, Zachar J. Electrophysiological methods in biological research. Prage: Publishing House of Czechoslovak Academy of Sciences, 1962:2:30-165,433-435.

7. Guyton A, Hall J. Tratado de Fisiología Médica. 9. ed. Interamericana Mc Graw- Hill, 1996:818,1052-1059. 


AUTORES:

Dra. Yanet López Mena (1)
Dr. Antonio Barber Gutiérrez (2)
e-mail.MAfelorivero@infomed.sld.cu
(1) Especialista de primer grado en Fisiología Normal y Patológica. Profesor Instructor
(2) Dr. en Ciencias Biológicas. Especialista de segundo grado en Fisiología Normal y Patológica. Profesor Consultante.

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